重磅！科学家找到“关闭”癌细胞生长的关键基因

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近日，国际顶级学术期刊《自然·通讯》（Nature Communications）发表了一项重要研究，揭示了癌细胞如何通过RNA剪接异常逃避生长抑制机制，并提出了一种全新的反义寡核苷酸（ASO）疗法。该研究由美国杰克逊实验室（JAX）和康涅狄格大学健康中心的科研团队合作完成，研究发现ASO药物ASO-1570能够“哄骗”癌细胞关闭自身的生长信号，从而抑制肿瘤发展。

RNA可变剪接（alternative splicing）是基因表达调控的核心机制，决定了从DNA转录而来的RNA如何被剪接，并最终转化为不同的蛋白质。如同剪辑师可以使用同一段素材剪辑出不同风格和内容的视频，细胞能够根据不同需求，通过不同的剪接方式从单个基因生成多种蛋白质，以适应生理需求。然而，在癌症等疾病中，这一过程往往出现异常，导致蛋白质表达紊乱，使细胞生长失控。

研究人员发现，癌症细胞能够操控RNA剪接机制，以逃避生长抑制信号，促进自身的无限增殖。因此，靶向异常剪接过程成为近年来癌症治疗研究的一个重要方向。

该研究重点关注了一类被称为“毒性外显子”（toxic exons）的RNA元件。尽管名称中带有“毒性”二字，但它们在健康细胞中实际上起着重要的调控作用，相当于基因表达中的“停止信号”。当毒性外显子被包含进mRNA序列时，它们会促使RNA降解，从而阻止特定蛋白的合成。然而，在癌症细胞中，这种机制往往被抑制，使得某些促癌蛋白持续表达。

研究团队发现，癌细胞通过抑制关键基因TRA2β中的毒性外显子，从而让该基因编码的蛋白得以不受限制地大量生产。这种异常剪接在乳腺癌、脑瘤、卵巢癌、皮肤癌、白血病和结直肠癌等多种高度侵袭性肿瘤中尤为显著，并与患者的不良预后高度相关。

基于这一发现，研究团队开发了一种全新的ASO药物——ASO-1570。ASO-1570能够阻止TRA2β基因RNA与剪接抑制蛋白的相互作用，使毒性外显子更容易被包含在成熟mRNA序列中。这一改变促使RNA被降解，从而减少TRA2β蛋白的表达，进而抑制癌细胞的生长。

“我们发现，ASOs可以迅速增加毒外显子的包含（inclusion），‘哄骗’癌细胞关闭其自身的生长信号。”研究作者表示。这一机制为靶向RNA剪接调控提供了一种高度精准且有效的治疗策略。

更令人惊讶的是，研究人员利用CRISPR基因编辑技术完全去除TRA2β蛋白后，肿瘤仍然继续生长。这一结果表明，ASO-1570的作用机制不仅仅是单纯抑制TRA2β蛋白，而可能涉及更为复杂的分子调控网络。相比直接敲除蛋白，靶向RNA剪接可能是一种更为有效且灵活的策略。

RNA靶向疗法近年来在生物医药领域受到了极大关注。相比传统的小分子药物或抗体疗法，ASO类药物具有以下显著优势：

1. 精准调控基因表达：ASO可以特异性调控RNA剪接，而非直接靶向蛋白，从而影响下游信号通路。
2. 更少的脱靶效应：相比CRISPR等基因编辑技术，ASO不直接改变DNA序列，因此减少了潜在的基因突变风险。
3. 可逆性：ASO的作用是暂时性的，一旦停药，其调控作用可恢复，为个性化精准治疗提供了更大可能。

挑战与未来发展方向

尽管ASO-1570展现出强大的治疗潜力，但ASO类药物在临床应用中仍然面临诸多挑战：

• 递送效率：如何将ASO有效递送至肿瘤部位，并穿透肿瘤细胞膜，是目前ASO药物研发的重要难题。
• 体内稳定性：RNA分子在体内易被降解，如何提高ASO的稳定性并延长作用时间，是未来研究的重点。
• 脱靶效应：尽管ASO的特异性较高，但仍有可能影响非靶标基因，导致潜在副作用。

为了克服这些挑战，研究团队计划进一步优化ASO-1570的分子设计，并结合纳米载体或其他递送技术，以提高其体内药效。同时，该团队也在探索ASO与其他靶向疗法或免疫疗法的联合应用，以增强抗癌效果。

近年来，ASO药物已在癌症、神经系统疾病和遗传病等多个领域展现出巨大的应用潜力。例如，FDA已批准多款ASO药物用于脊髓性肌萎缩症（SMA）、杜氏肌营养不良症（DMD）等遗传病的治疗。此次ASO-1570在癌症治疗中的突破，进一步拓宽了ASO疗法的适应症范围。

研究团队计划于2026年启动ASO-1570的Ⅰ期临床试验，以验证其在人体内的安全性和有效性。如果试验成功，这一疗法有望成为未来癌症精准治疗的新路径。

随着RNA靶向技术的不断进步，我们有理由相信，ASO疗法将在未来的肿瘤治疗中发挥越来越重要的作用，为攻克难治性癌症提供新的希望。

参考文献：https://www.nature.com/articles/s41467-025-56913-8

编辑：周敏

排版：李丽