研究发现Gantenerumab在遗传性阿尔茨海默病中的长期治疗存在严重安全隐患-肽度TIMEDOO

近日，华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine） 领导的一项研究评估了 Gantenerumab在 显性遗传性阿尔茨海默病（Dominantly Inherited Alzheimer's Disease, DIAD） 患者中的长期治疗效果。研究结果显示，该药物虽然能够显著减少 β淀粉样蛋白（Amyloid β） 斑块，但其严重的安全风险，包括高发生率的脑出血和脑水肿，最终导致研究提前终止。相关研究已发表在 《柳叶刀·神经病学》（The Lancet Neurology）期刊上。

研究背景与目标

阿尔茨海默病是一种 神经退行性疾病（neurodegenerative disorder），其特征是大脑中 β淀粉样蛋白斑块 的异常积累，被认为是推动疾病进展的重要因素。2012年，显性遗传性阿尔茨海默病网络试验组（DIAN-TU） 启动了一项预防性临床试验，研究 抗β淀粉样蛋白单克隆抗体（anti-amyloid monoclonal antibodies） 的治疗效果，其中包括 Gantenerumab。

此前研究表明，Gantenerumab 可减少 β淀粉样蛋白斑块，但未能显著减缓 认知能力下降。因此，研究团队启动了一项 开放标签扩展研究（Open-Label Extension, OLE），希望通过更高剂量的 Gantenerumab 进一步清除斑块，并评估其是否能够延缓疾病进展。

研究设计与主要发现

该研究是在一项 随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验（randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial） 基础上进行的开放标签扩展研究。

  • 研究对象：曾接受 Gantenerumab、Solanezumab 或安慰剂的 DIAD 突变携带者，且知晓自己的基因突变状态的受试者可进入 OLE 研究。
  • 研究范围：研究中心分布在 美国、英国、加拿大、法国、西班牙和澳大利亚 等八个国家。
  • 研究数据：共有 73 名受试者 进入 OLE 研究，其中 13 人完成了完整的 3 年治疗周期，另有 13 人因不良事件或病情进展退出。当研究因安全问题被终止时，仍有 47 名受试者 处于治疗过程中。

严重安全问题与研究终止

研究发现，39 名受试者 通过 MRI 检测 出现 淀粉样蛋白相关影像学异常（Amyloid-Related Imaging Abnormalities, ARIA），主要表现为：

  • 小脑出血（微出血，microhemorrhages）
  • 脑组织水肿（脑水肿，cerebral edema）
  • 2 名受试者出现皮层盲（cortical blindness），需住院治疗，症状随后缓解

由于这些严重的不良事件，研究被 提前终止。

最终结果分析

研究的 主要终点 是评估 β淀粉样蛋白斑块的清除效果，次要终点 包括 临床痴呆评级（Clinical Dementia Rating, CDR）进展 以及 脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）中的生物标志物变化。

最终对 55 名受试者（包括提前退出者）进行的 后续分析（ad hoc analysis） 显示：

  • Gantenerumab 显著减少了大脑中的 β淀粉样蛋白斑块
  • 但在认知功能或痴呆进展方面未表现出统计学上的显著改善

研究意义与展望

本研究进一步证实，虽然 Gantenerumab 在清除 β淀粉样蛋白斑块方面具有一定效果，但其 认知改善作用有限，且安全风险较高。这也呼应了此前类似药物的研究结论，即 单纯去除 β淀粉样蛋白斑块可能并不足以有效延缓阿尔茨海默病的临床进展。未来，科学家或需探索更安全且更有效的治疗策略，例如联合其他靶点的药物或采取更精准的治疗方案。

参考文献：

1.Randall J Bateman et al, Safety and efficacy of long-term gantenerumab treatment in dominantly inherited Alzheimer's disease: an open-label extension of the phase 2/3 multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled platform DIAN-TU trial, The Lancet Neurology (2025). DOI: 10.1016/S1474-4422(25)00024-9

2.Jonathan M Schott, Amyloid immunotherapy to prevent Alzheimer's disease: the wrong drug at the right time?, The Lancet Neurology (2025). DOI: 10.1016/S1474-4422(25)00066-3

编辑：周敏

排版：李丽