近日，《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）发表了一项来自加州大学戴维斯分校（UC Davis）的最新研究成果：研究人员成功开发出一种具有神经可塑性促进作用、但致幻性显著降低的新型药物，名为 JRT。该药物在保留类LSD药理活性的同时，大幅提升了安全性，有望用于治疗包括精神分裂症在内的一系列神经精神类和神经退行性疾病。
“我们基本上只是做了一次‘轮胎调换’。”研究通讯作者、大卫·E·奥尔森（David E. Olson）教授形容道。他是UC Davis致幻药物与神经治疗研究所（Institute for Psychedelics and Neurotherapeutics）的主任，同时也是化学、生物化学及分子医学的教授。“通过仅仅调整LSD分子中两个原子的相对位置，我们就显著改善了JRT的受体选择性，并降低了其致幻潜力。”
据介绍，JRT与LSD具有完全相同的分子量和总体结构形状，但在药理学特性上存在显著差异。JRT对血清素5-HT2A受体具有高度选择性，而该受体的激活被认为是促进皮层神经元生长的关键。
在动物实验中，JRT表现出强大的神经可塑性作用，具体包括：
- 在小鼠前额叶皮层中，树突棘密度增加46%，突触密度提升18%；
- 显著改善与精神分裂症负性症状和认知障碍相关的行为表现；
- 未引发类似LSD的致幻行为，也未诱导与精神分裂症相关的异常基因表达；
- 显示出强效的抗抑郁作用，其效力约为氯胺酮（ketamine）的100倍；
- 明显提高小鼠的认知灵活性，改善了“反转学习”能力，这是精神分裂症中常见的认知缺陷。
“没有人愿意给精神分裂症患者服用像LSD这样会引发幻觉的药物，”奥尔森指出。他同时也是致力于开发“神经可塑原”（neuroplastogens）药物的公司——Delix Therapeutics的联合创始人兼首席创新官。“JRT的开发证明了我们可以以致幻药为起点，研发出更安全、更适用于临床的药物。”
JRT得名于该研究中首位合成它的研究生杰里米·R·塔克（Jeremy R. Tuck），他与另一位前实验室成员李·E·邓拉普（Lee E. Dunlap）共同担任该论文的第一作者。据悉，从药物设计到合成完成，研究团队历时近五年，最终成功实现了JRT的12步合成过程。
目前，奥尔森团队正进一步探索JRT在其他神经系统疾病模型中的效果，同时也在优化其合成路径，并开发新一代结构类似的候选分子。他们希望JRT未来能成为治疗精神分裂症负性与认知症状的新型有效药物。相比目前的治疗方案（如氯氮平），JRT可能带来更少的不良反应，并为此前因安全顾虑而无法使用致幻类药物的患者群体提供新选择。
参考文献：Chemistry and Chemical Biology Graduate Program, University of California, University of California et al, Molecular design of a therapeutic LSD analogue with reduced hallucinogenic potential, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2416106122
编辑：王洪
排版：李丽
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