近日，斯坦福大学科学家们在《Science》杂志发表研究成果，揭示了红细胞生成素（EPO）在癌症免疫抑制中的意外关键作用。EPO最早因促进红细胞生成而被发现，至今已有近40年历史，而这项最新研究表明，EPO还能显著抑制机体对肿瘤的免疫反应。
研究团队在小鼠肝癌模型中发现，阻断EPO的活性能够将原本“冷”的、对免疫疗法抵抗的肿瘤，转化为充满抗癌免疫细胞的“热”肿瘤。当EPO抑制与一种进一步激活免疫细胞的免疫治疗手段结合使用时，大多数小鼠体内的肝癌完全消退，并在实验期间内存活。而对照组小鼠则仅能生存数周。
斯坦福大学病理学及医学教授、论文通讯作者Edgar Engleman博士表示：“这是我们对癌症中免疫系统开关机制认识上的一次根本性突破。我对这一发现感到无比激动，并希望基于这一机制的治疗策略能够尽快推进到人体临床试验阶段。”
EPO不仅影响造血，还能抑制免疫
虽然早在2007年，美国FDA就因观察到癌症患者使用EPO治疗贫血后肿瘤加速生长的现象，要求药物加注黑框警告，但EPO在肿瘤免疫调控中的具体机制，直到此次研究才被真正揭示。
论文第一作者、斯坦福大学研究科学家David Kung-Chun Chiu博士指出：“临床上，肿瘤组织中EPO及其受体EPOR的高表达，与多种癌症（包括肝癌、肾癌、乳腺癌、结肠癌及皮肤癌）患者预后不良密切相关。”但此前，人们普遍将EPO视为单纯的造血因子，未曾将其与免疫抑制联系在一起。
肿瘤为何“冷”？EPO是关键
研究人员构建了多种肝癌小鼠模型，通过基因编辑和细胞移植方法模拟不同类型的人类肝癌。他们发现，有些基因突变组合导致的肝癌肿瘤呈现“冷”免疫表型，缺乏T细胞浸润，对抗PD-1免疫检查点抑制疗法无反应。而另一些突变则产生“热”肿瘤，T细胞丰富，对免疫治疗高度敏感。
进一步分析显示，“冷”肿瘤中EPO表达水平显著升高。这一变化与肿瘤微环境中的缺氧（hypoxia）有关。缺氧状态刺激癌细胞产生更多EPO，原本意图增加红细胞数量以改善缺氧，但却无意中抑制了免疫系统。
研究表明，肿瘤细胞分泌的EPO会与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）表面的EPOR受体结合，使巨噬细胞转化为具有免疫抑制功能的状态，从而阻止T细胞激活和进入肿瘤区域，形成“免疫特权”屏障。
正如论文所总结的：“EPO/EPOR轴在巨噬细胞中起到了免疫抑制开关的作用，维持了T细胞贫乏的肿瘤微环境，成为抗肿瘤免疫的主要障碍。”
阻断EPO信号，可彻底逆转肿瘤命运
当研究团队敲除肿瘤细胞中EPO的产生，或者删除巨噬细胞上的EPO受体时，原本“冷”的肿瘤变成了“热”肿瘤，免疫系统得以有效攻击癌细胞。
在一项关键实验中，单独给予抗PD-1治疗的小鼠无法显著延长生存期，但当同时阻断EPO信号通路时，所有小鼠均在实验结束时存活，且肿瘤彻底消退。论文中指出：“无论基因型如何，移除肿瘤源性EPO或巨噬细胞上的EPOR，都能重塑一个充满T细胞的炎症性肿瘤微环境，诱发强烈的抗肿瘤免疫反应。”
Engleman强调：“简单来说，只要去除EPO信号，不仅能抑制肿瘤生长，还能导致肿瘤退缩，并恢复对抗PD-1治疗的敏感性。”
展望未来：全新免疫治疗靶点
尽管这项研究目前仍处于动物模型阶段，Engleman团队已在着手设计针对人类癌症的EPO信号干预疗法。研究者们指出，直接抑制EPO可能导致贫血，但作为治疗癌症的代价，可能是可以接受的。另一种更理想的策略是选择性地阻断癌症环境中巨噬细胞表面的EPO受体，从而避免对造血系统的影响。
尽管不同肿瘤类型对EPO通路的依赖程度可能不同，Engleman对未来仍充满信心：“并非所有肿瘤都会以同样方式反应，但我非常乐观，相信这一发现能够催生强有力的新型癌症免疫疗法。”
参考文献：https://www.genengnews.com/topics/cancer/blocking-erythropoietin-signaling-in-mice-converts-liver-tumors-into-immunotherapy-responders/
编辑：周敏
排版：李丽
评论 (0)