近日，哈佛医学院Blavatnik研究所的科学家在顶级期刊《Cell》发表研究，首次揭示了一种名为Integrator的基因读取质量控制机制失效后会在细胞内引发一系列异常，最终可能导致癌症、神经退行性疾病等严重疾病。
Integrator突变带来的“隐形伤害”
该研究由哈佛医学院生物化学与分子药理学教授Karen Adelman领导，其团队发现，当Integrator蛋白复合体发生突变时，细胞内会大量堆积异常的、未成熟的RNA分子。这些“残次品”RNA不仅未能正确完成基因的转录过程，还含有本应被剪除的内含子序列（introns），给细胞带来持续性压力。
“以往我们关注的都是成熟、全长的RNA分子，而这次我们发现，被大多数研究忽略的不完全RNA，可能才是真正导致疾病症状的元凶。”Adelman表示。
不合格“参赛者”破坏基因“马拉松”
在正常细胞中，Integrator充当着一种“审查官”的角色，确保读取基因的转录机器能顺利“跑完全程”，尤其是在应对非常长的基因时至关重要。
Adelman打了个形象的比喻：“就像波士顿马拉松不会让未经筛选的跑者上场一样，基因也需要确保只有合格的转录机器才能开始。但一旦Integrator出错，就可能让‘跑不动’的机器也混进来，结果就是RNA读到一半就掉链子了。”
异常RNA误触病毒警报，诱发细胞全面应激反应
更令人震惊的是，这些异常RNA不仅未被细胞及时清除，还可折叠成双链RNA（double-stranded RNA）结构，通常这是细胞识别病毒入侵的标志。于是，细胞启动了一种叫做整合应激反应（Integrated Stress Response, ISR）的机制，导致细胞进入持续性“警戒”状态。
研究团队在细胞实验和患者组织样本中均发现，携带Integrator突变的细胞中，这一应激反应显著活跃。而长期的ISR激活已被证实与衰老、神经退行性变、肿瘤等多种疾病密切相关。
PKR抑制剂带来潜在治疗希望
好消息是，研究团队还发现，细胞内一种识别双链RNA的分子**PKR（蛋白激酶R）是触发应激反应的关键节点。使用PKR抑制剂可有效缓解细胞压力反应，为未来可能的治疗方向提供了希望。令人振奋的是，已有多种PKR抑制剂处于开发阶段，其中包括二甲双胍（metformin）**等已上市药物也展现出一定抑制PKR的能力。
或为多种“难解”疾病提供新解释
这项工作不仅帮助解释了Integrator突变相关患者的复杂症状，也可能为其他转录调控异常引发的疾病提供全新研究方向。
过去，医生在面对某些基因突变与临床症状无法对应的患者时常常陷入困惑。而今，“双链异常RNA”可能成为解锁这些“谜题”的新钥匙。Adelman指出，如果患者在转录调控相关基因上发现突变，但症状无法用传统机制解释，“也许可以将异常RNA列入诊断清单”。
此外，研究还指出，神经元基因往往是人类基因组中最长的一类，这可能解释了为何Integrator突变对神经系统伤害尤为显著。
参考文献：Apoorva Baluapuri et al, Integrator loss leads to dsRNA formation that triggers the integrated stress response, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.025
编辑：王洪
排版：李丽
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