近日，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）的一项新研究，深入解析了人脑外层——即大脑皮层——中不同细胞类型的形成机制，揭示了驱动这些细胞逐步分化并承担特定功能的基因共表达模块。这项成果已发表在《Nature Neuroscience》期刊上。
这项研究由Aparna Bhaduri教授领导，最初只是一个旨在整合公开数据的小型生物信息学项目。随着研究的深入，团队意识到，这些基因模块不仅能描绘大脑发育过程中的基因表达变化，还能帮助理解细胞如何在不同阶段获得特定命运，从而发展成为功能各异的神经元和支持细胞。
“我们最初只是希望探索已有的大脑发育数据集中的表达模式，”Bhaduri教授在接受Medical Xpress采访时表示。“但我们很快意识到，这些基因网络具有广泛的生物学意义，因此决定将研究扩展为一项系统性工作。”
构建“元图谱”探索脑发育的基因轨迹
团队的第一步是汇总多个独立研究中利用单细胞RNA测序技术所获得的数据。这些数据涵盖了人脑发育过程中的多个关键时间点，描述了单个细胞的基因活性。他们通过分析基因表达模式的相似性，构建出了一个统一的“基因共表达网络”——也可称为“元图谱”（meta-atlas）。
“由于大脑发育极为复杂，过去的研究往往只能捕捉某些特定阶段，”论文第一作者Patricia R. Nano指出。“我们希望通过整合多组数据，更全面地描绘这一动态过程。”
他们识别出一系列基因模块，这些模块在特定时间段共同活跃，调控着细胞如何分化成不同类型的神经元。为了验证这些模块是否真实存在于人类大脑中，研究人员采用组织切片、染色和显微镜成像等方法，对人类胎儿大脑组织进行了实验，证实了这些模块的活跃性。
脑类器官实验验证模块功能
研究团队进一步利用脑类器官（brain organoids）模型进行功能验证。脑类器官是一种利用干细胞培养的人类大脑三维微缩模型，可模拟真实脑组织的发育过程。
通过这些模型，研究人员证实某些基因模块在特定神经元亚型的形成中发挥关键作用。例如，他们发现了参与深层皮层神经元（deep-layer neurons）发育的关键模块，并首次揭示了其中某些与神经发育障碍相关基因的新功能。
“我们的研究不仅识别了这些模块，还验证了它们在神经元发育中的功能作用，”Bhaduri表示。“这为我们理解自闭症、智力障碍等发育性疾病提供了新的切入点。”
打造通用资源服务全球科研
这项研究构建的“元图谱”将作为一个重要资源，面向全球神经科学研究者开放。未来，该图谱可用于识别与疾病相关的异常基因模块，帮助开发新的诊断方法或治疗靶点。
“很多同行告诉我们，这种将分散数据整合为统一图谱的方法，对探索人脑发育机制非常有帮助，”Nano说。“它还为我们提供了理解疾病风险基因如何作用于特定细胞类型的线索。”
Bhaduri团队目前也在将这一框架应用于其他疾病研究，例如恶性脑瘤胶质母细胞瘤（glioblastoma）。他们计划进一步结合干细胞功能研究，深入揭示细胞命运决策机制。
“我们对继续探索这些基因程序在正常与异常脑发育中的作用感到非常兴奋，”Bhaduri补充道。“通过对比这些模块在不同疾病模型中的表现，我们希望为更多神经发育疾病找到解释机制。”
参考文献：Patricia R. Nano et al, Integrated analysis of molecular atlases unveils modules driving developmental cell subtype specification in the human cortex, Nature Neuroscience (2025). DOI: 10.1038/s41593-025-01933-2
编辑：王洪
排版：李丽
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