近日，索尔克研究所（Salk Institute）的一项最新研究显示，一类名为“雌激素相关受体（Estrogen-related receptors, ERRs）”的蛋白质，在调控肌肉细胞能量代谢方面起着关键作用，有望成为治疗肌肉疲劳和代谢障碍的新靶点。相关成果已于2025年5月12日发表于《美国国家科学院院刊（PNAS）》。
细胞内的线粒体被称为“能量工厂”，将摄入的营养物质转化为可供细胞使用的能量。这一过程对于需大量能量的肌肉细胞尤为重要。然而，约每5000人中就有1人天生患有线粒体功能障碍，随着年龄增长或受到癌症、多发性硬化、心脏病和痴呆等疾病影响，也有更多人出现代谢功能异常。
该研究由索尔克研究所发育生物学教授、March of Dimes讲席教授罗纳德·埃文斯（Ronald Evans）领衔。他指出：“雌激素相关受体与传统的雌激素受体结构相似，但其功能长期以来并不明确。我们实验室早在1988年便首次发现了这一受体，并揭示了其在能量代谢中的作用。”
此次，埃文斯团队发现，雌激素相关受体在运动过程中能够调动肌肉细胞增加线粒体数量，并提升其能量输出水平。研究人员进一步提出，开发能够激活该类受体的药物，有望成为改善诸如肌营养不良等代谢性肌肉疾病的有效手段。
研究第一作者范薇薇（Weiwei Fan）表示：“锻炼是刺激线粒体生成的重要信号，但对于代谢功能障碍或肌肉衰弱的患者来说，运动并非易事。因此我们想找到一种替代锻炼的方法，从分子层面启动线粒体的生物合成。”
为验证雌激素相关受体是否在这一过程中发挥作用，研究人员对小鼠肌肉组织中的三种ERR（α、β、γ）受体进行了基因敲除。结果显示，尽管α型是最常见的受体，仅敲除α型对肌肉影响有限；但若同时敲除α型和仅占总ERR 4%的γ型受体，则会严重破坏线粒体的形态和功能，显著降低其活性。
进一步实验证实，α型ERR对运动诱导的线粒体生成至关重要。研究人员让小鼠在机械跑轮上运动，发现缺失α型ERR会完全阻断运动引发的线粒体增生。这一发现凸显了ERRα在肌肉适应运动过程中的核心作用。
此前的研究表明，PGC1α是调控线粒体生成的关键因子，但其无法直接与DNA结合，必须依赖“合作伙伴”蛋白。而此次研究发现，PGC1α正是与ERRα协同工作，共同激活线粒体能量基因。而ERRα可直接与DNA结合，因此成为更具药物开发潜力的靶点。
“激活雌激素相关受体，不仅有助于提升肌肉的能量供应，还可能带来全身性的代谢改善，包括心脏与大脑。”范薇薇补充道。
研究团队下一步将深入探究α型与γ型ERR的调控机制，以期拓展更多潜在的治疗路径。
此次研究的其他合作者包括索尔克研究所的王慧、Lillian Crossley、何明晓、Hunter Robbins、Chandra Koopari、戴阳、Morgan Truitt、Ruth Yu、Annette Atkins、Michael Downes；俄克拉荷马大学的吴太奎（Tae Gyu Oh）；以及澳大利亚悉尼大学的Christopher Liddle。
参考文献：Weiwei Fan et al, Estrogen-related receptors regulate innate and adaptive muscle mitochondrial energetics through cooperative and distinct actions, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2426179122
编辑：王洪
排版：李丽
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