来自杜克大学医学中心（Duke University Medical Center）和维克森林大学医学院（Wake Forest University School of Medicine）的研究人员最新发现，ALDH4A1——一种位于线粒体内、负责脯氨酸代谢的酶——不仅具有代谢功能，还构成了线粒体丙酮酸载体（Mitochondrial Pyruvate Carrier, MPC）复合体的第三个结构组分。这一发现近日发表于《Nature Cell Biology》。
研究显示，ALDH4A1可与MPC复合体核心亚基MPC1和MPC2共同组装形成三聚体结构，维持该复合体的完整性，并促进丙酮酸向线粒体内的转运。丙酮酸是连接细胞质糖酵解与线粒体氧化磷酸化的关键代谢中间产物。线粒体摄取丙酮酸受阻会导致其在胞质中积聚，从而驱动癌细胞偏向糖酵解代谢（Warburg效应），促进肿瘤生长。
过去，MPC1和MPC2一直被认为是MPC复合体的核心组成部分，但有关该复合体是否存在其他结构性调控蛋白的研究一直缺乏。此次研究通过一系列技术手段——包括脂质体重组（proteoliposome reconstitution）、蓝原位电泳（blue-native PAGE）、免疫共沉淀（co-immunoprecipitation）和质谱分析（mass spectrometry）等——确认了ALDH4A1与MPC1/MPC2之间存在直接相互作用。
研究团队进一步通过西方印迹（Western blot）和免疫荧光（immunofluorescence）验证了ALDH4A1的蛋白表达和线粒体定位，并通过氧气消耗率检测证实其在线粒体偶联效率中的作用。功能实验证明，ALDH4A1的缺失可增强癌细胞体外增殖、迁移能力，并诱导其在软琼脂中的锚定非依赖性生长，提示其潜在的促肿瘤作用。
在小鼠皮下异种移植瘤模型中，ALDH4A1的过表达可显著抑制肿瘤体积，而其敲低则促进肿瘤快速增长，进一步支持了其肿瘤抑制功能。
值得注意的是，研究还发现MPC抑制剂UK5099能够干扰ALDH4A1与MPC复合体的相互作用，但并不影响MPC1/2二聚体的形成，提示ALDH4A1-MPC结合界面具有潜在的药物干预可能性。
研究人员表示，这一发现扩展了人们对ALDH4A1功能的认知，表明其在维持线粒体丙酮酸转运与三羧酸循环（TCA cycle）代谢中的关键地位。通过调控MPC结构和功能，ALDH4A1有望成为未来肿瘤代谢干预的新靶点。
该研究提示，深入理解MPC复合体的结构调控机制，尤其是ALDH4A1的作用，有望为代谢性肿瘤的精准治疗开辟新路径。
参考文献：Che-Chia Hsu et al, ALDH4A1 functions as an active component of the MPC complex maintaining mitochondrial pyruvate import for TCA cycle entry and tumour suppression, Nature Cell Biology (2025). DOI: 10.1038/s41556-025-01651-8
编辑：王洪
排版：李丽
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