结直肠癌是全球癌症死亡的第二大原因，其中相当比例的患者携带KRAS基因突变，而这一突变长期以来被认为会导致靶向治疗手段失效，尤其是EGFR（表皮生长因子受体）靶向药物。然而，近日维也纳医学大学癌症研究中心在《EMBO Molecular Medicine》期刊发表的一项研究却挑战了这一传统认知，为KRAS突变型结直肠癌患者带来了新的希望。
研究第一作者Dana Krauß表示：“我们的研究显示，EGFR在KRAS突变的结直肠肿瘤中依然发挥活跃作用——而且这种作用方式与此前的理解大不相同。”这项发现推翻了长久以来“KRAS突变使EGFR靶向无效”的观点，提示EGFR仍有潜力成为KRAS突变患者的治疗靶点。
研究团队利用“类器官”（tumor organoids）——一种来源于小鼠模型的结直肠癌微型肿瘤——进行实验，发现当EGFR被阻断后，癌细胞的糖代谢和氨基酸代谢发生显著改变，显示出新的代谢弱点。同时，研究还观察到肿瘤细胞体积缩小、Wnt信号通路激活及干细胞特征的出现，提示肿瘤细胞在EGFR被抑制后进入了一种“替代性发育程序”。
令人瞩目的是，名为Smoc2的基因在这一过程中扮演了关键角色。该基因调控了细胞代谢重编程及信号网络的激活。研究人员通过大数据分析还发现，一组与Smoc2相关的特定基因表达模式与KRAS突变结直肠癌患者的更长生存期显著相关。
这项研究不仅揭示了EGFR在KRAS突变肿瘤中的实际作用机制，也对目前临床上普遍将此类患者排除在EGFR靶向治疗之外的做法提出质疑。研究负责人、维也纳医学大学癌症研究中心主任Maria Sibilia教授强调：“这项研究说明，在缺乏有效治疗手段的疾病面前，质疑传统认知、探索新路径是多么重要。”
尽管相关的临床试验尚未启动，但研究结果已为未来开发联合阻断EGFR与KRAS的治疗策略奠定了坚实基础。KRAS突变型结直肠癌或许并不像人们以往认为的那样“不可治疗”。
参考文献：Dana Krauß et al, EGFR controls transcriptional and metabolic rewiring in KRASG12D colorectal cancer, EMBO Molecular Medicine (2025). DOI: 10.1038/s44321-025-00240-4
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