近日，《风湿病年鉴》（Annals of the Rheumatic Diseases）发表了一项开创性的研究成果：在一项首度针对钙焦磷酸盐沉积病（CPPD disease）的全基因组关联研究（GWAS）中，研究人员发现了两个与该病直接相关的关键基因——RNF144B 和 ENPP1。这一研究在拥有超过55万名美国退伍军人参与的“百万退伍军人计划”（Million Veterans Program）中开展，涵盖非裔和欧裔人群，为目前缺乏有效治疗手段的CPPD疾病开辟了新的希望之路。
钙焦磷酸盐沉积病是一种由钙焦磷酸盐（CPP）晶体沉积在关节组织中引起的异质性结晶性关节炎，常导致急性或慢性的关节症状。60岁以上人群中，CPPD是最常见的炎性关节炎类型之一。
研究数据显示，在欧美地区，约10%的中年人存在影像学证据提示CPPD，80岁以上人群的发病率更升高至30%左右。CPPD与软骨退变和骨关节炎密切相关，但目前尚不清楚其为因或果。
CPPD最广为人知的表现是急性CPP晶体关节炎（俗称“假痛风”），其发病机制为CPP晶体在关节内激活促炎通路，诱导IL-1β分泌，从而引发急性炎症反应。影像学上，软骨钙化（chondrocalcinosis）在老年人中常见，且每增加10岁，其患病率几乎翻倍。
此次GWAS研究中，研究团队对全基因组范围内的遗传变异进行了系统分析。结果显示，ENPP1和RNF144B两个基因与CPPD疾病具有显著相关性，且这一发现在人群遗传背景不同的欧裔与非裔美国人中均得以证实。
项目首席研究员、美国阿拉巴马大学伯明翰分校临床免疫与风湿病学系的Tony R. Merriman博士指出，ENPP1是研究中的重大发现，其编码的蛋白质可调节腺苷酸（AMP）与无机焦磷酸盐（inorganic pyrophosphate, PPi）的生成，而PPi正是与钙离子结合形成CPP晶体的关键成分。
来自哈佛医学院和布里格姆妇女医院的风湿病专家Sara K. Tedeschi博士则表示：“ENPP1与CPPD的基因相关性对我作为风湿科医生而言非常有意义，因为这个基因直接参与CPP晶体生成的关键步骤。CPPD患者非常渴望有效治疗，因此未来若能开展ENPP1抑制剂的临床试验，将极具吸引力。”
相比之下，关于RNF144B的研究仍较少，目前仅知其可能参与炎症调控。值得一提的是，靶向ENPP1的药物此前曾用于感染性疾病与癌症的治疗，这为CPPD提供了药物“再定位”（drug repurposing）的可能路径。
《风湿病年鉴》主编、维也纳医科大学的Josef Smolen教授评论道：“目前针对CPPD的治疗主要集中在控制炎症，如使用非甾体抗炎药、秋水仙碱或泼尼松等，但缺乏针对病因的有效疗法。这项首次针对CPPD的GWAS研究，提供了两个全新的治疗靶点，具有重要意义。”
Merriman博士总结道：“这项研究带来了科学家职业生涯中罕见的‘灵光一现’时刻。我们为这项发现的潜在影响以及未来可能开发的新药感到振奋。”
参考文献：Genome-wide association study in chondrocalcinosis reveals ENPP1 as a candidate therapeutic target in calcium pyrophosphate deposition disease, Annals of the Rheumatic Diseases (2025). DOI: 10.1016/j.ard.2025.04.002
编辑：王洪
排版：李丽
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