近期发表于《Cell Reports》的一项研究显示，向成年亨廷顿病（Huntington’s disease, HD）动物模型大脑中移植健康的人源胶质祖细胞（human glial progenitor cells, hGPCs），不仅在运动和认知功能方面延缓了疾病进展，还显著延长了动物寿命。该研究首次在症状已出现的阶段证实了胶质细胞替代疗法的治疗潜力，为成人期亨廷顿病患者的干预提供了新的治疗路径。
“胶质细胞是维持神经元稳态的关键调节者。”本研究通讯作者、罗切斯特大学转化神经医学中心联合主任Steve Goldman教授指出，“本研究表明，即使在临床症状已出现的阶段，通过恢复健康的胶质细胞支持，也能重塑神经元的转录特征、稳定突触功能，从而延缓疾病进展。”
从“神经元中心”到“胶质病理”——重新定义HD发病机制
亨廷顿病是一种由Huntingtin基因突变引发的常染色体显性遗传性神经退行性疾病，主要表现为舞蹈样运动、情感障碍与认知功能减退。病理上主要涉及纹状体区域神经元的进行性丢失。
尽管传统研究聚焦于神经元保护与替代，但Goldman团队长期以来的研究提示：星形胶质细胞（astrocytes）等非神经元细胞在HD发病机制中具有重要作用。研究表明，在HD模型中，胶质细胞表现出功能缺陷，包括钾离子缓冲能力下降、谷氨酸清除能力降低、以及促炎状态的激活，均可加剧神经元损伤。
因此，恢复胶质细胞的功能被认为是重建神经微环境、阻断神经退行的重要手段。
实验设计：将hGPCs移植至R6/2模型纹状体区
本研究采用R6/2小鼠模型，其携带人类突变Huntingtin基因片段，能在较短生命周期内呈现HD特征性表型。研究人员选择在小鼠5周龄时（症状早期）将人源胶质祖细胞注射至其纹状体区。
干预效果评估包括：
- 行为学测试：评估运动协调、空间记忆与焦虑样行为；
- 单核RNA测序（single-nucleus RNA-seq）：用于解析神经元的转录组变化；
- 神经元示踪实验：采用改造型狂犬病毒标记神经元的树突与突触棘（spine）结构，评估突触可塑性变化。
结果：改善突触功能与延长生存期
接受hGPCs移植的R6/2小鼠显示出明显的运动和认知功能改善，生存期平均延长数周。分子层面，移植后神经元中多条与突触维持、信号转导相关的基因重新表达，提示神经元的功能状态得到部分恢复。
结构上，移植组小鼠神经元的树突复杂度与突触棘密度较未治疗组显著提升，接近野生型水平。这些变化提示胶质细胞通过“非细胞自主性”机制重塑神经网络功能。
“这一结果具有重要意义：即使在发病期，成人脑仍保留一定的可塑性。”共同作者Abdellatif Benraiss博士表示，“靶向胶质细胞的治疗策略在疾病已启动的阶段仍可发挥作用。”
未来展望：整合多靶点策略，探索临床转化路径
研究者指出，胶质细胞移植可作为多模态治疗体系中的一环，与突变基因沉默（如反义寡核苷酸、RNAi）或神经元替代策略联用，或可获得协同疗效。
此外，研究仍需进一步解决以下关键科学问题：
- 细胞来源与质量控制：如何获得高纯度、功能稳定的人源hGPCs；
- 递送机制：优化移植方式与区域靶向性；
- 时效性：明确干预窗口期的治疗收益；
- 免疫相容性与长期安全性：为未来临床试验提供支持数据。
Goldman教授总结道：“尽管小鼠模型无法完全模拟人类疾病进展，但我们的研究拓展了HD的治疗策略视野，证实胶质细胞是可靶向、可干预的重要治疗对象。”
参考文献：Carlos Benitez Villanueva et al, Human glial progenitors transplanted into Huntington disease mice normalize neuronal gene expression, dendritic structure, and behavior, Cell Reports (2025). DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115762
编辑：王洪
排版：李丽
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