英国弗朗西斯·克里克研究所和伦敦大学学院（UCL）的科学家近日在《Cell Reports》期刊发表研究成果，揭示阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）和额颞叶痴呆（FTD）中神经元内的遗传信息存在“错位”现象，主要影响细胞的能量工厂——线粒体的功能。这一异常可通过一种目前正在临床试验中的药物进行逆转。
研究团队此前已在运动神经元疾病（MND）中发现，部分信使RNA（mRNA）在神经元中的定位异常。本项研究旨在探究类似现象是否也出现在阿尔茨海默病与FTD中。
研究人员从携带致病突变（APP、PSEN1、VCP）的患者皮肤细胞中提取样本，并将其诱导为干细胞，再进一步分化为大脑皮层神经元。这些神经元随后与来自健康人群的对照样本进行比对。
他们将细胞分离为细胞核和胞质两个区域，并全面绘制了mRNA的分布图谱。健康神经元中的mRNA分布与以往超过4000个已知数据吻合，而患病神经元中则有82至140种mRNA出现位置异常。更为关键的是，这些“错位”的mRNA中，有10种在两种疾病中均出现异常，其中9种转移至胞质，1种留在细胞核中，而它们全部来自与线粒体功能相关的基因。
进一步分析来自40位FTD患者与49位健康捐献者的脑组织后，研究人员发现，其中4种错位的mRNA与更严重的疾病程度显著相关，可作为疾病进展的重要标志。
此外，研究还发现，患者神经元中不仅线粒体数量减少、体积变小、能量产出降低，线粒体DNA也出现“泄漏”至胞质的现象。这种异常激活了大脑中的炎症通路，可能与神经退行性症状密切相关。
在尝试干预方面，研究团队使用一种名为ML240的药物（VCP蛋白功能抑制剂）处理患病神经元，结果显示该药物可将错位的mRNA重新定位至正常位置，同时减少线粒体DNA泄漏、抑制炎症反应并恢复线粒体功能。
研究第一作者、现任香港城市大学教授的Christy Hung表示：“我们在不同类型的痴呆和运动神经元疾病中发现了共同现象：DNA传递指令的‘信使’跑错了位置，进而影响细胞功能。线粒体DNA的泄漏和炎症激活，可能是一种普遍存在的神经退行性机制。”
资深作者、UCL教授兼神经科医生Rickie Patani补充道：“目前我们仍急需更深入地理解阿尔茨海默病和FTD的分子机制。我们的研究提示，遗传信息‘错位’可能是一个可被靶向干预的共同机制。下一步我们将测试VCP抑制剂在动物模型中的效果，并验证这种‘错位’是否也存在于非遗传型病例中。”
参考文献： Christy Hung et al, Mislocalization of nucleic acids is a convergent and targetable mechanism in Alzheimer's disease and frontotemporal dementia, Cell Reports (2025). DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115867
编辑：周敏
排版：李丽
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