宾夕法尼亚大学与雪城大学科学家发现，大脑后脑区源自胶质细胞的肽类物质——十八碳肽（Octadecaneuropeptide，简称ODN）能够抑制食欲、改善血糖调节，同时不会引发恶心和呕吐等副作用。这一发现揭示了背侧迷走神经复合体（dorsal vagal complex，DVC）中胶质细胞与神经元之间的新型信号轴，或可为肥胖和2型糖尿病治疗开辟新途径。
研究团队指出，脑干中的胶质细胞产生ODN，这种信号肽在能量稳态调节中的具体作用此前尚不清楚。通过直接激活后脑中的ODN系统，科学家在肥胖动物模型中观察到体重下降、葡萄糖代谢增强以及胰岛素抵抗降低的显著效果。
值得注意的是，与目前靶向GLP-1受体的疗法不同，ODN的这些代谢调节作用没有伴随恶心或呕吐行为，这一点在具备呕吐能力的动物模型中得到了验证。
肥胖和2型糖尿病患者体内存在着异常的生理“设定点”，使得脂肪储存和血糖水平持续偏高，即使体重减轻，机体也会通过增加饥饿感和降低能量消耗来反弹；而糖尿病患者肝脏葡萄糖输出在高血糖状态下依然维持高水平，导致治疗难度加大。这些生理设定点的刚性主要与中枢能量感知系统有关，脑内下丘脑和DVC等区域负责感知循环和肠道营养信号，调节能量摄入与葡萄糖代谢。
研究进一步强调了胶质细胞（尤其是星形胶质细胞和室管膜细胞）在能量平衡中的关键作用。星形胶质细胞对葡萄糖缺乏有响应能力，能参与抑制摄食和调节血糖；室管膜细胞则能够感知多种营养物质并调节激素进入大脑，包括胰岛素和GLP-1受体激动剂。两者均在脑室附近产生ODN，该肽由苯二氮卓结合抑制因子（DBI）衍生而来。
这项发表于《Science Translational Medicine》的研究通过在大鼠、小鼠和麝鼠模型中注射ODN及其合成类似物三十二碳肽（TDN），系统评估了ODN对食欲、血糖耐受性、胰岛素敏感性及激素反应的影响。结果显示，ODN能够显著减少肥胖动物的食量和体重，改善葡萄糖耐受和胰岛素敏感性，而不增加胰岛素分泌。阻断ODN受体则导致葡萄糖代谢恶化和基础血糖升高。
在糖缺乏诱导的应激状态下，ODN预处理可减少摄食、缓解高血糖，同时降低胰高血糖素和游离脂肪酸水平，但不影响皮质醇。研究还发现，饱食及GLP-1受体激动剂exendin-4能够上调DVC中DBI的mRNA表达，且阻断ODN信号部分削弱了GLP-1受体激动剂的食欲抑制作用，但不影响其引起的恶心行为。
TDN在肥胖小鼠中每日外周注射9天，可持续降低食欲，减重近5%。高胰岛素-等血糖钳夹实验进一步证实，TDN治疗组葡萄糖输注率增加，肝脏葡萄糖产生减少。
作者总结认为，DVC来源的ODN作为胶质细胞释放的营养信号，调节食欲、葡萄糖代谢和胰高血糖素分泌，且在不引发恶心或心血管副作用的情况下，显著改善能量平衡和代谢状况。ODN受体通路有望成为未来治疗肥胖及2型糖尿病的新靶点，突破现有药物因胃肠不良反应限制的瓶颈。
这项研究为开发更安全、高效的代谢疾病治疗方案提供了坚实的科学依据。
参考文献：Caroline E. Geisler et al, Hindbrain octadecaneuropeptide gliotransmission as a therapeutic target for energy balance control without nausea or emesis, Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adu6764
编辑：王洪
排版：李丽
评论 (0)