DNA测序已成为癌症分子诊断的主流手段，但其在基因融合检测和剪接突变评估方面存在局限。近日，《自然医学》（Nature Medicine）发表了一项来自加拿大多伦多儿童医院（Hospital for Sick Children）的重磅研究，证实靶向RNA测序能够显著提升临床可操作突变的检出率，在许多DNA测序“未能发现”或“无临床价值”的肿瘤样本中提供了决定性诊断信息。
研究涵盖超过两千例肿瘤，RNA-seq成功率高达99.6%
该研究共分析了来自2,310例肿瘤的样本，涵盖中枢神经系统肿瘤、实体瘤以及血液系统肿瘤。尽管其中有4.8%的样本因RNA质量不合格未能通过质控，剩余样本中RNA测序的成功率高达99.6%，显示出该方法在临床实践中的高可行性。
研究发现，74%的样本检测到致癌突变，另有13%被判定为“相关阴性”（即明确不携带特定可操作变异），总临床有效率达到87%。
RNA-seq发现大量融合基因，儿童更常见
在阳性样本中：
-
40%为单核苷酸变异（SNV）或小片段插入/缺失（indel）；
-
32%为基因融合事件；
-
2.5%为其他结构变异；
-
5%携带多种变异类型。
值得注意的是，儿童肿瘤中融合事件的发生率是成人的1.8倍，而SNV在成人中更常见（高出1.6倍），提示RNA-seq对于儿童肿瘤尤其具有临床价值。
与DNA测序高度互补，带来重要重新诊断
在103例已进行DNA测序的样本中，RNA测序识别出93.3%的致癌突变，两者在变异等位基因频率上的相关性也非常强，体现了技术的一致性与互补性。
在以诊断为目的的样本中，37例获得了全新诊断（约占可评估样本的1.9%），另有11例因缺失或发现了关键突变而被重新分类。其中，中枢神经系统肿瘤占据30例，例如：
-
有13例室管膜瘤被RNA-seq重分类为神经胶质瘤、星形母细胞瘤或副神经节瘤；
-
7例低级别胶质瘤被重新诊断为H3 K27突变的弥漫性中线胶质瘤；
-
一例原被诊断为转移性Wilms瘤的实体瘤，经RNA-seq检测出BCOR串联重复突变，被改诊为肾透明细胞肉瘤；
-
一例先前融合基因检测阴性的肿瘤，经RNA-seq发现经典COL1A1::PDGFB融合，被确诊为皮肤纤维肉瘤样瘤（DFSP）。
此外，还有8例肿瘤虽未发现新突变，但因排除了原组织学诊断所需的关键分子特征，从而推动重新评估诊断。
RNA-seq指导治疗决策，推动精准医疗落地
在104名考虑接受靶向治疗的患者中，有94人根据RNA-seq结果获得个体化治疗，治疗手段包括MAPK通路抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂等。
研究指出，在由融合驱动的肿瘤中，86%的病例仅凭融合事件即可解释肿瘤发生机制，显示RNA-seq在这类肿瘤中具有独特优势。更令人鼓舞的是，该技术对各种样本来源均适用，即便是质量较差的FFPE组织也可获得可靠结果。
结论：RNA-seq可作为一线分子诊断工具
研究团队认为，靶向RNA测序不仅是对现有DNA方法的重要补充，未来更可作为独立、性价比高、适用广泛的一线分子诊断工具。特别在儿童肿瘤、融合基因识别、难解诊断等情境中，RNA-seq的临床价值不容忽视。
参考文献：Robert Siddaway et al, Clinical utility of targeted RNA sequencing in cancer molecular diagnostics, Nature Medicine (2025). DOI: 10.1038/s41591-025-03848-8
编辑：王洪
排版：李丽
评论 (0)