美国费城儿童医院（Children's Hospital of Philadelphia, CHOP）的研究团队在一项最新研究中发现，儿童高级别胶质瘤（pediatric high-grade glioma）肿瘤细胞中缺失了某些正常脑组织中存在的信使RNA微小片段（microexons）。前期实验结果显示，这些缺失的RNA片段可能让这一类难治性脑肿瘤对免疫治疗更为敏感。相关成果近日发表在《Cell Reports》杂志。
目前，癌症研究面临的最大难题之一是如何找到针对侵袭性脑肿瘤的安全有效疗法。CAR-T等过继性免疫治疗展现出潜力，但由于癌细胞与正常神经元表面蛋白高度相似，治疗中容易出现“误伤”，而脑组织的损伤显然是不可接受的。因此，寻找肿瘤特异的基因表达模式尤为关键。
研究团队将目光投向可变剪接（alternative splicing）——这一过程允许单个基因通过不同的外显子组合产生多种蛋白质。此前对高级别胶质瘤的RNA测序分析往往忽略了极短的“微外显子（microexons）”。深入分析后，科学家发现，在胶质瘤细胞中，许多微外显子未能被纳入关键的信使RNA中，尤其是涉及神经细胞黏附分子 NRCAM 的情况。
在正常大脑中，完整的NRCAM蛋白对于形成突触至关重要。但在儿童高级别胶质瘤中，两个NRCAM微外显子经常被“跳过”，导致形成一种结构异常的新型蛋白，其功能此前未知。实验表明，这种“缺失微外显子”的NRCAM变体不仅促进了癌细胞的迁移与侵袭，还在小鼠模型中推动了肿瘤生长。
“微外显子虽小，却能对整体蛋白结构产生深远影响。” 论文通讯作者 Andrei Thomas-Tikhonenko 表示。基于这一特性，团队开发了一种针对胶质瘤特异性NRCAM的小鼠单克隆抗体。在体外实验中，该抗体可以像“荧光笔”一样标记肿瘤细胞，使其更容易被T细胞识别和清除。
第一作者 Priyanka Sehgal 博士补充道：“我们不仅在研究中验证了利用抗体引导的免疫细胞杀伤肿瘤的可行性，还正在探索基于这一靶点的CAR-T细胞疗法。这一策略有望为胶质瘤乃至其他实体瘤开辟新的治疗途径。”
研究人员表示，下一步将继续进行临床前研究，并筛选出最有潜力的免疫治疗方案，推动进入临床试验。同时，他们也注意到类似的分子机制在其他肿瘤中也存在，如多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme）及神经内分泌来源肿瘤，未来或同样可成为NRCAM定向免疫治疗的新方向。
参考文献：Priyanka Sehgal et al, NRCAM variant defined by microexon skipping is a targetable cell surface proteoform in high-grade gliomas, Cell Reports (2025). DOI: 10.1016/j.celrep.2025.116099
编辑：周敏
排版：李丽
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