近日，中国科学院生物物理研究所陈畅研究员团队联合中国药科大学黄张健教授团队，在国际学术期刊 Redox Biology 发表最新研究成果，揭示了一种此前未知的分子机制——钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIα（CaMKIIα）的S-亚硝基化修饰在学习与记忆过程中发挥关键作用，并提出了全新的治疗策略。
研究显示，在野生型小鼠中，经历学习和记忆任务会显著提升海马区CaMKIIα的S-亚硝基化水平。而在无法发生该修饰的突变小鼠中，行为学实验一致显示出明显的学习和记忆障碍，证明了这一分子修饰对认知功能的决定性意义。
进一步机制研究发现，失去CaMKIIα S-亚硝基化会导致突触处于静息状态时异常增强的囊泡释放，而在学习任务需要时，突触反而表现出信号传递能力下降，最终阻碍记忆形成。这为理解年龄相关的记忆衰退提供了新的切入点。
在此基础上，研究团队基于陈畅研究员提出的“精准红氧”理念和“5R”抗氧化药物研发原则，设计了一种全新的干预手段。他们提出“分子胶”策略，即利用小分子将目标蛋白与一氧化氮合酶（NOS）精准靠近，使其产生的NO能够选择性地修饰目标蛋白。由此，团队合成了首个S-亚硝基化靶向嵌合体（SNOTAC）。
SNOTAC能够特异性地招募神经元型一氧化氮合酶（nNOS）靠近CaMKIIα，从而精准提升其S-亚硝基化水平。在小鼠实验中，通过鼻腔给药，SNOTAC成功恢复了因GSNOR过度表达而导致的记忆损伤。
这是首次证明CaMKIIα的S-亚硝基化是独立于传统磷酸化通路的关键调控方式，并首次提出“异常突触囊泡释放”作为驱动认知障碍的新机制。研究不仅深化了对学习记忆分子基础的理解，也为研发新型记忆障碍干预药物提供了可行路径。
该成果展示了精准红氧调控在神经科学和药物开发中的巨大潜力，为未来治疗阿尔茨海默病等认知障碍性疾病开辟了新的方向。
参考文献：Boyu Chu et al, S-nitros(yl)ation of CaMKIIα and its precision redox regulation by SNOTAC plays a critical role in learning and memory, Redox Biology (2025). DOI: 10.1016/j.redox.2025.103784
编辑：王洪
排版：李丽
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