帕金森病是全球第二常见的神经退行性疾病，目前影响着超过一千万患者。部分帕金森病的发生与神经细胞无法清除受损线粒体有关。线粒体就像细胞的“电池”，既提供能量，也可能在老化时释放毒素。细胞通过“线粒体自噬”（mitophagy）来清理这些老化的线粒体，犹如“倒垃圾”。
然而，加州理工学院（Caltech）最新研究发现，过去被寄予厚望的两种促进线粒体自噬的候选药物，并没有像预期那样激活关键通路，从而减轻帕金森病的影响；相反，它们是通过损伤健康线粒体来迫使细胞清除“被破坏”的线粒体。
该研究近日发表在《Science Advances》上，题为 “Putative PINK1/Parkin Activators Lower the Threshold for Mitophagy by Sensitizing Cells to Mitochondrial Stress”。研究由加州理工前博士生 William Rosencrans（Ph.D. '25）主导，并与生物学及生物工程研究教授周翠芬（Tsui-Fen Chou）和生物学教授兼研究生院院长 David Chan 合作完成。
科学界早已知道，PINK1 和 PARKIN 两个基因是启动线粒体自噬的关键因子。过去，研究人员试图研发药物来激活这一机制，以帮助帕金森患者。然而，新研究揭示，这两种候选药物并非通过激活正常的分子通路来发挥作用，而是直接损坏了线粒体，迫使细胞不得不进行“垃圾处理”。
“这就像你的微波炉坏了，本该叫垃圾清运公司来处理，但你却用大锤把它砸碎，逼着自己把它扔掉。” Rosencrans 打了个形象的比方，“但我们并不希望药物以这种方式对待细胞。”
研究团队还发现，目前用于筛选促线粒体自噬药物的检测方法存在缺陷。传统检测是在健康细胞中进行，这些细胞的自噬通路本身是正常的，因此某些“损伤线粒体”的药物可能会被误判为有效药物。结果就是，研究人员可能筛选出的其实是线粒体毒素，而非真正能够增强自噬通路的候选药物。
除了帕金森病，许多其他神经退行性疾病同样存在线粒体质量控制问题。研究团队目前正在开发新一类药物，目标是在不损伤线粒体的情况下激活线粒体自噬。
Rosencrans 强调：“每年都有数十亿美元投入到药物研发中。这就是为什么我们必须利用科研经费去理解药物真正的作用机制，从而改进现有药物，研发出更好的新药。开展基础研究，理解事物如何运作，是至关重要的。”
参考文献：William M. Rosencrans et al, Putative PINK1/Parkin activators lower the threshold for mitophagy by sensitizing cells to mitochondrial stress, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.ady0240
编辑：王洪
排版：李丽
评论 (0)