在骨骼肌收缩过程中，钙离子信号是不可或缺的。然而，长期以来科学界对“钙诱导的钙释放（CICR）”在骨骼肌中的生理作用存在争议。近期发表在 美国国家科学院院刊（PNAS） 的一项研究，终于给出了明确答案：CICR对正常肌肉收缩几乎没有贡献，却在危及生命的肌肉疾病中扮演核心角色。
这项研究由日本顺天堂大学的村山隆教授（Takashi Murayama）领衔，团队成员包括小林卓也（Takuya Kobayashi）、榑林和美（Nagomi Kurebayashi）以及东京慈惠医科大学的山澤俊子（Toshiko Yamazawa）。
研究团队构建了一个基因工程小鼠模型，在RyR1通道的钙结合位点引入E3896A突变，从而完全阻断CICR，但保留去极化诱导的钙释放（DICR）机制。DICR早已被确认为骨骼肌收缩的主要驱动力。正如村山教授所说：“这种策略让我们能够在体内选择性地关闭CICR，而不影响DICR，这比以往的研究模式更具优势。”
实验显示，这一突变彻底消除了CICR，但对电刺激引发的钙瞬变没有影响。无论是离体快肌（伸趾长肌）还是慢肌（比目鱼肌），其单收缩或强直收缩的力量均无明显差异。进一步的握力测试、跑轮行为和体成分CT检测也证实，突变小鼠在正常状态下与野生型无显著区别。
然而，CICR在疾病状态下却展现了“致命一击”。研究人员将E3896A小鼠与另一种携带RyR1 R2509C突变的恶性高热（Malignant Hyperthermia, MH）模型交配。令人震惊的是，E3896A等位基因几乎完全逆转了MH的典型特征，包括静息钙水平升高、挥发性麻醉剂诱导的过度钙释放以及咖啡因触发的强烈收缩。在活体实验中，双突变小鼠显著降低了麻醉或热应激下的致死性高热风险，生存率大幅提升。
“这些结果清楚地证明，RyR1介导的CICR在疾病相关的异常产热中起决定性作用。”村山教授指出。
该研究还回应了肌肉生理学上的长期疑问。由于RyR1在肌纤维中只有一半与电压感受器直接耦联，科学家曾推测CICR用于放大钙信号。但新模型提示，这一放大功能可能并不存在，反而是通过通道间的机械耦联实现信号传递。值得注意的是，研究发现比目鱼肌纤维在突变小鼠中略小，提示CICR或许参与肌肉适应、肥大及应激下的代谢调控。
除了恶性高热，这一模型还为研究其他RyR1相关疾病提供了契机，如肌营养不良、癌症相关的肌肉衰弱以及老年性肌少症。由于RyR1在神经元、免疫细胞和血管平滑肌中也有表达，该模型同样有助于探索CICR在全身不同组织的作用。
研究团队结合基因工程、钙成像和功能测试，首次以分子水平明确了骨骼肌收缩主要依赖DICR，而CICR在正常情况下几乎是“沉默”的。它安静潜伏，却在异常信号通路被触发时，成为推动疾病的关键力量。
这一突破性成果不仅解决了肌肉生理学上的悬案，还为未来开发精准调控RyR1的新型疗法铺平了道路，有望在恶性高热、先天性肌病和钙漏相关的肌肉损伤中发挥直接应用价值。
参考文献：Takuya Kobayashi et al, RyR1-mediated Ca2+-induced Ca2+release plays a negligible role in excitation–contraction coupling of normal skeletal muscle, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2500449122
编辑：王洪
排版：李丽
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