近日，《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）刊登了来自中国科学技术大学附属第一医院团队的一项创新性研究通讯——《In Vivo CD19 CAR T-Cell Therapy for Refractory Systemic Lupus Erythematosus》。研究团队首次在人类中验证了一种基于体内CD8 T细胞靶向脂质纳米颗粒（LNP）递送CD19 CAR mRNA的新型疗法（代号HN2301），成功在体内直接生成CAR-T细胞，并在5例难治性系统性红斑狼疮患者中展现出快速、安全且具有潜在疗效的免疫调控效果。
一种全新的CAR-T治疗模式
系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，患者的免疫系统会产生自身抗体攻击正常组织，导致肾脏、关节、皮肤及神经系统受损。现有治疗手段主要依赖糖皮质激素及免疫抑制剂，但复发率高、耐药问题突出。
近年来，自体CD19 CAR-T细胞疗法在部分自身免疫病中显示出显著疗效，但由于需要体外细胞改造和化疗预处理，成本高昂且操作复杂。相比之下，本研究采用的**“体内生成CAR-T”策略**，通过脂质纳米颗粒直接在患者体内将CAR mRNA递送至CD8+ T细胞，实现了快速、非侵入性地制备CAR-T细胞的目标。
临床可行性初步验证
研究共纳入5名多线治疗无效的系统性红斑狼疮患者（其中4例伴有狼疮性肾炎）。HN2301按照探索性三剂方案给药，剂量分别为2 mg（患者1、2）及4 mg（患者3–5）。
输注后6小时，患者外周血中即可检测到CD8+ CD19 CAR-T细胞，其水平及CAR mRNA在6小时达到峰值，并于2–3天内恢复至基线。非CD8+细胞的脱靶表达低于10%，仅CD8+细胞上观察到CD69上调，提示T细胞被成功激活。
在首次给药6小时后，2 mg剂量组患者外周B细胞显著下降，而4 mg剂量组几乎完全清除B细胞（每微升<1个），这种B细胞清除效应可持续7–10天。
安全性与疾病活动改善
整个治疗过程中未发生3级或4级细胞因子释放综合征（CRS）及免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）。虽有C反应蛋白及IL-6短暂升高，3例患者接受一次托珠单抗后症状缓解。未观察到肝酶升高或严重血细胞减少。
值得注意的是，患者4与5的抗核小体抗体与抗双链DNA抗体明显下降，原本偏低的补体水平恢复正常。三个月后，所有患者的**系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI-2000）**评分均下降，提示疾病活动度明显改善。
科学意义与展望
研究团队指出，这一结果表明，体内mRNA CAR-T策略可在红斑狼疮患者中生成具有功能活性的CD19 CAR-T细胞，清除B细胞并改善疾病指标。不过，目前的数据仍属早期探索性结果，随访时间较短，尚不足以确认长期免疫重建（immune reset）的可行性。
该研究不仅为难治性红斑狼疮提供了新的治疗思路，也为体内CAR-T疗法在自身免疫性疾病中的临床转化奠定了基础。未来若能在安全性与疗效持久性上进一步验证，这种无需化疗、无需细胞工厂的治疗方式，或将开启“CAR-T疗法2.0时代”。
参考文献：Qian Wang et al, In Vivo CD19 CAR T-Cell Therapy for Refractory Systemic Lupus Erythematosus, New England Journal of Medicine (2025). DOI: 10.1056/nejmc2509522
编辑：王洪
排版：李丽
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