肿瘤并不是一个“舒适”的居所——缺氧、养分不足，以及代谢废物的堆积，使癌细胞长期处于极端压力之下。近日，德国癌症研究中心（DKFZ）与维也纳分子病理研究所（IMP）的科学家发现，肿瘤组织内的酸性环境（即酸中毒，acidosis），是驱动胰腺癌细胞调整能量代谢、在逆境中生存的关键因素。相关成果发表于《Science》杂志。
研究团队指出，肿瘤中普遍存在的血流不畅与代谢过度活跃，会造成氧气、葡萄糖等养分匮乏，以及代谢产物积聚，使肿瘤微环境显著酸化。过去研究多聚焦于缺氧对癌细胞代谢的影响，而此次研究则揭示：真正的“主导因素”可能是酸化本身。
研究由DKFZ的Wilhelm Palm和IMP的Johannes Zuber团队联合开展。他们利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，系统性地逐一关闭胰腺癌细胞中的每个基因，并在严格控制的应激条件下观察其对细胞生长与存活的影响。随后，他们在小鼠胰腺癌模型中验证这些基因的作用。
通过对数百个与癌细胞应激生长相关基因的比较分析，团队发现：癌细胞在体内的能量代谢高度依赖于对酸性环境的适应。换句话说，只有在模拟酸化的条件下，实验才能真实再现肿瘤中癌细胞的代谢状态。
Palm解释道：“并非氧气或养分的匮乏本身改变了癌细胞代谢，而是酸化起了决定性作用。”研究表明，在酸性环境中，癌细胞会从依赖糖分解（glycolysis）的能量生产方式，转向更高效的线粒体呼吸代谢。
更令人惊讶的是，酸性pH还会重塑线粒体的形态。通常，癌细胞中的线粒体是分散破碎的小结构，而在酸性环境中，它们会融合成庞大的网络系统，使能量生产效率显著提升。
这一过程与信号蛋白ERK的活性下降有关。通常，ERK过度活跃会促使线粒体不断分裂；而酸化抑制ERK，使线粒体得以融合，从而更有效地利用多种养分进行能量代谢。若通过基因手段阻止线粒体融合，癌细胞在酸性环境中的生长速度将明显减缓。
“我们的研究表明，肿瘤酸化并非代谢的副产物，而是调控癌细胞能量供应与生存策略的核心开关。”Zuber表示。未来，针对肿瘤能量代谢的精准干预，或许能为胰腺癌等顽固肿瘤提供新的治疗思路。
参考文献：Sven Groessl et al, Acidosis orchestrates adaptations of energy metabolism in tumors, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adp7603. www.science.org/doi/10.1126/science.adp7603.
编辑：王洪
排版：李丽
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