肺纤维化，医学上称为特发性肺纤维化（IPF），是一种罕见但致命的肺部疾病。患者肺部功能组织之间的结缔组织逐渐形成瘢痕，导致呼吸困难逐步加重。现有治疗手段仅能延缓纤维化进展，却无法治愈，确诊后的平均生存期仅为4至6年，因此亟需新的治疗方案。
近日，德国汉诺威医学院（Hannover Medical School, MHH）分子与转化治疗策略研究所教授Christian Bär及其同事Shambhabi Chatterjee博士，将研究重点转向细胞内部的端粒（telomere）。端粒位于染色体末端，保护我们的基因信息。随着细胞分裂，端粒会逐渐缩短，当长度达到临界值时，受保护的基因可能受损，细胞停止分裂，组织逐渐衰老。在肺纤维化患者中，这一过程往往加速。
研究团队提出，端粒酶（telomerase）可作为潜在治疗手段。该酶在细胞分裂过程中保护端粒，防止其缩短。研究显示，通过在人体肺细胞及肺组织中增加端粒酶活性，可显著延缓细胞衰老并减轻纤维化的发展。相关成果已发表在 Aging Cell 杂志，论文第一作者为叶佳丽博士（Dr. Jia Li Ye）。
端粒缩短是IPF的重要风险因素
Bär教授及Chatterjee博士长期研究端粒酶与疾病的关系。他们曾发现，在小鼠模型中补充端粒酶能够显著延长成年及老年动物寿命，并在心肌梗死后对心脏具有保护作用。此次研究进一步探索了端粒酶在肺部的治疗潜力。
特发性肺纤维化的风险因素之一是肺部端粒过早缩短。端粒酶的关键亚基——端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase, TERT）——在胚胎发育期间可延长端粒，但在成人体内通常关闭，无法保护染色体末端及DNA。研究团队尝试通过生物医学手段人为增加端粒酶活性，以改善端粒长度并干预疾病发展。
精准肺组织实验显示疗效显著
研究团队将含有TERT编码的信使RNA（mRNA）导入人体肺结缔组织细胞中。Bär教授表示：“我们观察到mRNA正常发挥作用，细胞读取并执行了编码蓝图。端粒酶被激活，衰老标志物下降，染色体端粒得以延长。”在肺前体细胞培养中，细胞亦成功表达TERT，疗法在人体肺纤维化组织中同样有效。
在与德国弗劳恩霍夫毒理与实验医学研究所（Fraunhofer ITEM）合作下，研究团队使用患者手术切除组织制备了精准肺切片（precision lung slices, PCLS），并进行TERT mRNA处理。Chatterjee博士指出：“衰老和纤维化标志物明显改善，同时炎症标志物下降，说明TERT mRNA有效且未引发不良免疫反应。”
改良RNA技术突破免疫屏障
研究团队通过将TERT编码整合入改良mRNA（modRNA），避免了免疫系统识别并产生炎症反应。modRNA技术在新冠疫苗研发中已有成功应用，其优势在于：进入细胞而不进入细胞核，在体内仅存在几天，相较于传统基因疗法更安全。
为延长治疗窗口，研究人员进一步将mRNA环化，形成环状RNA（circular RNA），减缓降解速度，提高细胞内端粒酶含量，使疗法更为高效。
Bär教授总结道：“TERT疗法有望改善肺细胞健康，减缓甚至逆转纤维化发展。未来，若将治疗RNA封装于脂质纳米颗粒中，可通过吸入方式直接给药，为患者带来更便捷的治疗方案。”
这项研究为特发性肺纤维化提供了全新的治疗思路，也为RNA疗法在肺部疾病中的应用提供了重要实验基础。
参考文献：Jia Li Ye et al, Telomerase modRNA Offers a Novel RNA‐Based Approach to Treat Human Pulmonary Fibrosis, Aging Cell (2025). DOI: 10.1111/acel.70240
编辑：王洪
排版：李丽
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