免疫疗法通过动员机体自身免疫系统对抗肿瘤，已成为现代肿瘤治疗的重要方向。但在临床应用中，仍有大量患者对治疗无反应或随后复发。以色列魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）最新研究提示，解决抗肿瘤免疫失灵的问题，或可从肿瘤自身的免疫抑制结构入手。该研究近日发表于 Cell，提出了一类可被局部“解盲”的双功能分子——MiTEs（Myeloid-targeted immunocytokines and natural killer/T-cell Enhancers），用于重编程肿瘤微环境中的巨噬细胞并局部激活杀伤性免疫细胞。
抑免巨噬细胞的标志与临床相关性
研究团队指出，在肿瘤微环境中存在一类高度表达 TREM2 受体的巨噬细胞亚群，这些细胞被肿瘤“劫持”后承担免疫抑制功能，常与免疫治疗疗效不佳与预后不良相关。基于这一空间分布和分子特征，研究者将目光集中于如何“再教育”而非清除这些巨噬细胞，使其不再成为肿瘤的同盟。
MiTEs：双重作用、可程控的免疫调控分子
为同时阻断抑免巨噬细胞并激活效应免疫，研究者设计出一种新型生物分子——MiTEs。该分子在结构上兼具两项功能：一方面针对 TREM2 阳性的巨噬细胞发挥阻断或拮抗作用；另一方面携带一个能激活免疫细胞的细胞因子（IL-2），用于增强自然杀伤细胞及 T 细胞的杀伤活性。
为降低全身性免疫激活导致的毒副反应，团队采用了“肿瘤局部解盲”的工程策略：将 IL-2 等激活组分用分子“面罩”封住，使其在全身循环期间保持不活化；当 MiTEs 到达肿瘤部位后，肿瘤局部富集的特定蛋白酶切除该面罩，从而在肿瘤微环境内选择性释放并激活细胞因子，实现“只在肿瘤内放大免疫反应”的目的。作者在图像与组织学分析中显示，负责去罩的酶在肿瘤内靠近 TREM2 阳性巨噬细胞的空间分布，为该策略提供了空间学依据。
空间转录组学与单细胞解析驱动分子设计
本项工作依托大数据与空间转录组学技术，对人类肿瘤的免疫构架进行单细胞及空间定位分析。研究发现，TREM2 阳性巨噬细胞经常与处于“疲惫/功能低下”状态的效应杀伤细胞邻近存在。该空间学证据促生了同时阻断抑免细胞并局部激活效应细胞的分子构想——即 MiTEs 的设计逻辑。
动物与人源组织试验显示疗效与免疫重塑
在小鼠肿瘤模型中，MiTEs 能显著诱导肿瘤缩小并引起包括巨噬细胞谱系与效应杀伤细胞在内的广泛免疫重塑；在来自患者的肾细胞癌组织切片中，MiTEs 同样触发了强烈的免疫活化并唤醒了“疲惫”效应细胞。初步结果还显示，MiTEs 可与现有的免疫检查点抑制剂呈协同作用，增强整体抗肿瘤免疫反应。
临床前安全性与下一步计划
研究团队强调，避免全身性免疫毒性是设计的关键，因此将进一步评估 MiTEs 的长期安全性，并探索与化疗、放疗及免疫检查点抑制剂的联合策略。作者认为，这一以重塑肿瘤微环境为导向的免疫治疗策略，较少依赖肿瘤特异性抗原，因而在多种癌种中具有较大的适用潜力。
研究意义
该研究为“把肿瘤的盾牌变为矛”的思路提供了明确的实验验证路径：通过识别并靶向肿瘤内特定抑免细胞亚群（TREM2 阳性巨噬细胞）结合肿瘤局部可控的免疫激活，既保证治疗的靶向性与有效性，又最大限度减少对正常组织的伤害。研究为新一代可编程且安全性更高的免疫治疗方案提供了蓝图。
参考文献：Macrophage-targeted immunocytokine leverages myeloid, T and NK cell synergy for cancer immunotherapy, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.10.030. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01235-8
编辑：王洪
排版：李丽
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