由荷兰乌特勒支大学医学中心（UMC Utrecht）主导的国际研究团队近日开发并系统表征了两种可特异性阻断高亲和力 IgG 受体 FcγRI（又称 CD64）的“first-in-class”抗体。相关成果发表于 Nature Communications。
FcγRI 是表达于髓系细胞上的重要免疫受体，负责结合 IgG 抗体的 Fc 片段，在吞噬、细胞因子产生等免疫功能中发挥关键作用。在正常免疫反应中，该受体通过识别抗体—抗原形成的免疫复合物而被激活。然而在类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和免疫性血小板减少症（ITP）等自身免疫病中，机体产生的自身抗体形成异常复合物，持续激活 FcγRI，导致慢性炎症和组织损伤。
首次实现对 IgG 结合域的有效阻断
三十多年来，科学界一直尝试针对 FcγRI 的 IgG 结合域制备抗体，但由于该受体对 IgG 具有极高亲和力，传统技术难以实现本底 IgG 的置换。本研究团队结合了 UMAB 免疫方法与新型噬菌体展示抗体库，通过策略性排除抗体 Fc 区域，成功筛选出两个独特的 Fc-silent 抗体——C01 和 C04，它们仅依靠 Fab 片段与 FcγRI 结合。
晶体结构分析显示，C01 精确结合于受体 EC2 的 IgG 结合位点，使其与 IgG 的结合呈互斥关系。
高亲和力阻断并避免不必要的免疫激活
定量分析表明，这两种抗体与 FcγRI 的结合亲和力高于人源 IgG，可置换约 60% 的 IgG 或致病性免疫复合物，并实现高达 90% 的受体阻断。与以往可能诱导受体聚集和细胞因子释放的抗 FcγRI 抗体不同，C01 和 C04 并不会引发 FcγRI 激活。
在基于 ITP 的体外系统中，这两种抗体可有效抑制患者来源免疫细胞与被调理素化血小板的结合；在 ITP 动物模型中，它们显著减少了 IgG 依赖的血小板破坏。此外，在类风湿关节炎相关的体外模型中，两种抗体均可阻断患者自身抗体形成的免疫复合物与单核细胞、巨噬细胞及中性粒细胞的结合。
有望成为新型精准免疫调节疗法
研究表明，通过 Fab 片段直接抑制 FcγRI 是可行且有效的，为以 IgG 自身抗体复合物为特征的多类自身免疫病带来新的治疗方向。C01 和 C04 能够在不触发受体激活的前提下抑制免疫复合物驱动的炎症，被认为是“inflammation-sparing”（减炎损伤）型免疫治疗的有前景候选物。
研究负责人 Jeanette Leusen 表示，这一成果得益于多方合作，从抗体发现、结构解析到患者样本验证和动物模型研究，各团队均提供了关键贡献。“这些抗体不仅是研究 FcγRI 生物学的新工具，同时也具备发展为自身免疫及感染相关疾病治疗药物的潜力。”
后续工作将包括抗体的亲和力成熟、将鼠源抗体人源化以降低免疫原性，以及推进潜在的临床开发。相关专利已由 Utrecht Holdings 申请，目前正在寻求合作方推动药物研发。
参考文献：Holtrop T, et al. Preclinical assessment of two FcγRI-specific antibodies that competitively inhibit immune complex-FcγRI binding to suppress autoimmune responses, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-65133-z
编辑：王洪
排版：李丽
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