人类肠道更新速度快于其他任何组织，但随着年龄增长，肠道干细胞会累积表观遗传学改变（DNA 甲基化等），影响基因活性。近日，一项由意大利都灵大学（University of Turin）Francesco Neri 教授领衔的国际团队在 Nature Aging 发文，系统描绘了这种随年龄出现的表观遗传“漂移”模式，并将其命名为 ACCA（Aging- and Colon Cancer-Associated）drift。研究提示，这一有方向性的表观遗传改变既与组织老化相关，也广泛出现在结肠癌样本中，可能为肠癌易感性提供分子基础。
非随机的“补丁式”衰老
研究发现，肠道并非均匀老化：每个肠腺隐窝（crypt）由单个干细胞起源，干细胞一旦发生表观遗传改变，其后代隐窝即可携带相同表型。随着时间推移，具有“年长”表观遗传谱的隐窝会以补丁式（patchwork）方式在组织中扩增，解释了为何老年肠道中既存在“年轻”隐窝，也存在高度退化的隐窝区域——后者更易产生基因表达失衡的细胞，促进肿瘤发生。
铁代谢缺陷导致修复系统失灵
研究进一步解析了漂移发生的生化机制：随着年龄增长，肠上皮细胞表现为铁摄取减少但铁释放增加，导致细胞内可用的二价铁（Fe(II)）减少。Fe(II) 是 TET（ten-eleven translocation）酶类的辅因子，TET 负责去除异常的 DNA 甲基化标记。当细胞内 Fe(II) 不足时，TET 活性下降，异常甲基化不能被有效清除，从而使错误表观标记在基因组上累积并“沉默”重要基因，推动表观遗传漂移形成并自我强化。
炎症与 Wnt 信号丧失加速漂移
研究还显示，伴随年龄的轻度慢性炎症会改变细胞内铁的分布并加剧代谢负担，同时削弱 Wnt 信号通路（维持肠道干细胞更新的关键途径）。铁缺乏、炎症负荷与 Wnt 信号减弱的联合作用，起到“加速器”作用，使得表观遗传漂移更早启动并更快扩散。
可调控性：体外器官样本显示漂移可部分逆转
令人鼓舞的是，作者在由肠道干细胞培养的类器官（organoid）模型中证明，恢复铁输入或选择性激活 Wnt 信号可增强 TET 活性，从而降低 DNA 甲基化负荷并减缓或部分逆转表观遗传漂移进程。该结果提示，深植于细胞分子核心的“老化参数”并非不可逆，存在可操作的干预靶点。
意义与展望
本研究将肠道年龄化与结肠癌易感性在表观遗传层面建立了联系，并指出了铁代谢、炎症与干细胞维持信号作为关键介质。研究一方面为理解为何某些肠道区域更易发生肿瘤提供了机制学依据，另一方面也提出了可能的干预策略：通过调节细胞铁稳态或恢复 Wnt 通路活性，有望延缓表观遗传老化并降低肿瘤发生风险。
研究作者之一 Dr. Anna Krepelova 指出，这一发现首次表明“表观遗传年龄漂移可通过分子途径进行调控”，为未来在动物模型及临床前研究中探索相关预防或治疗干预奠定基础。下一步需评估这些干预在体内的长期安全性与有效性，以及如何将发现转化为降低结肠癌发生率的策略。
参考文献：Anna Krepelova et al, Iron homeostasis and cell clonality drive cancer-associated intestinal DNA methylation drift in aging, Nature Aging (2025). DOI: 10.1038/s43587-025-01021-x
编辑：周敏
排版：李丽
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