近日，美国肯塔基大学等机构的科学家在《Nature Neuroscience》上发表研究成果，展示了一种通过基因“开关”将阿尔茨海默病（AD）高风险基因APOE4转化为保护性基因APOE2的新方法，或可为未来预防和治疗AD提供新思路。
阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，以记忆力下降和认知功能衰退为主要特征。此前研究发现，APOE基因的不同等位基因与AD风险密切相关：携带两个APOE4等位基因的个体患晚发性AD的风险显著增加，而两个APOE2等位基因则几乎将风险降低99%。
本次研究团队通过基因工程技术，构建了一种小鼠模型，这种小鼠体内携带一个可药物诱导的APOE基因“开关”，可在APOE4和APOE2之间转换。研究人员使用药物他莫昔芬激活该开关后，观察到小鼠脑内神经代谢、脂质谱以及星形胶质细胞（astrocytes）的基因表达发生显著变化，整体表现出接近APOE2携带者的保护性特征。
更令人关注的是，当这种基因转换在AD模型小鼠（伴有淀粉样蛋白斑块过度生成）中进行时，研究团队发现脑内淀粉样斑块数量减少，炎症反应减轻，APOE蛋白在斑块周围的积累下降，同时小鼠的认知表现也显著改善。这表明，APOE4向APOE2的短期转换不仅优化了大脑代谢和脂质环境，还改善了星形胶质细胞的功能，从而缓解AD相关病理变化。
研究作者指出，这一发现为基因编辑干预AD提供了新的可能性：通过针对特定细胞类型（如星形胶质细胞）的APOE替换策略，或可同时改善多种与AD相关的分子和神经病理特征。尽管这一策略尚需在人体中验证，但其潜在应用价值令人期待。
本研究不仅加深了科学家对APOE基因在AD发病机制中的作用理解，也为未来开发基于基因编辑的预防或治疗策略提供了理论依据。
参考文献：Lesley R. Golden et al, APOE4 to APOE2 allelic switching in mice improves Alzheimer's disease-related metabolic signatures, neuropathology and cognition, Nature Neuroscience (2025). DOI: 10.1038/s41593-025-02094-y
编辑：王洪
排版：李丽
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