癌症耐药是导致治疗失败和转移扩散的主要因素之一。来自美国弗吉尼亚大学的研究团队近日在 Science Signaling 发表研究，通过信息论分析与单细胞信号追踪的方法，系统解析了胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）中驱动化疗耐药的核心机制，并指出抑制关键激酶信号有望改善患者对化疗的反应。
研究显示，胰腺癌细胞的耐药与一种称为上皮—间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）的过程密切相关。在这一过程中，本属于固定形态的上皮细胞逐渐向具备迁移能力的间质样细胞转化，使其更具侵袭性并能通过外排泵将化疗药物排出细胞外，从而显著削弱治疗效果。团队指出，EMT在肿瘤内部呈现高度异质性，不同细胞处于上皮、混合或完全间质化等不同阶段，其中完成转化的间质型细胞最具耐药性，且与更差的患者预后相关。
为了寻找驱动EMT的关键信号，研究者将“互信息”（mutual information）这一信息论概念应用于信号网络分析。他们发现，ERK（extracellular signal-regulated kinase）在多种条件下均为最主要的EMT激活信号。然而，当研究人员在细胞和动物模型中抑制ERK时，另一条激酶通路JNK（c-Jun N-terminal kinase）会接替并继续推动EMT，显示胰腺癌细胞具有灵活而复杂的信号补偿机制。此外，研究还发现肿瘤细胞暴露于不同水平的生长因子也会影响其是否进入EMT状态。
研究团队指出，EMT不仅增强肿瘤细胞的迁移能力，还可能促进癌症干细胞样特性的形成，使其更加难以被现有化疗方案清除。结合全球胰腺癌五年生存率仅约10%–13%的严峻现实，这种由信号网络驱动的耐药机制被认为是导致治疗效果有限的重要原因之一。
研究者认为，明确ERK、JNK等通路在EMT中的作用，有望为制定新的联合治疗策略提供方向，例如在标准化疗基础上加入ERK抑制剂，以减少EMT相关耐药并改善化疗反应。他们强调，未来需要更多研究进一步验证这些信号通路作为治疗靶点的临床潜力。
参考文献：Michelle C. Barbeau et al, The kinase ERK plays a conserved dominant role in the heterogeneity of epithelial-mesenchymal transition in pancreatic cancer cells, Science Signaling (2025). DOI: 10.1126/scisignal.ads7002
编辑：王洪
排版：李丽
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