美国加州大学圣迭戈分校医学院近日发表一项研究，提出一个统一的生物学模型，用以解释遗传易感性与环境暴露如何共同塑造自闭症谱系障碍（ASD）的发生风险。研究论文发表于《Mitochondrion》，提出了一个“三击”（three-hit）代谢信号模型，将自闭症重新定位为一种可干预的细胞通信与能量代谢障碍，并指出多达一半的自闭症病例可能通过孕期与生命早期的干预得到预防或改善。
研究负责人Robert K. Naviaux表示，自闭症并非由单一基因或单一暴露事件决定，而是多个生物学因素叠加作用的结果，其中许多因素可以被调节或逆转。研究团队的系统生物学数据表明，理解这些因素如何协同改变儿童的发育轨迹，将有助于构建新的预防护理体系，并开辟此前难以想象的治疗方向。
三击模型包含三个条件：遗传易感性、早期环境触发、以及细胞危险反应的持续激活。第一击指某些遗传背景使线粒体和细胞信号通路对变化高度敏感。第二击来自于孕期或婴幼儿早期的环境暴露，例如感染、免疫应激或污染，这些因素会触发一种普遍存在的细胞应激反应，即细胞危险反应（cell danger response，CDR）。第三击则涉及这一反应的异常持续，通常由于在妊娠晚期到出生后两三年内不断暴露于压力源，使CDR长期不关闭，从而干扰正常的脑发育，最终导致ASD。
研究指出，CDR原本是短暂的修复机制，会在威胁解除后关闭。但若其被长期激活，则会改变线粒体代谢和细胞外ATP（eATP）介导的嘌呤能信号，从而干扰发育中神经回路的形成。Naviaux表示，行为具有化学基础，而CDR正是调控这种化学基础的关键。过长时间的CDR激活会使机体优先投入资源于防御反应，而非生长发育，导致发育中的大脑资源不足。
该模型整合了过往关于自闭症的多种研究线索，包括线粒体功能障碍、免疫系统变化、肠道微生物群异常以及感官过敏等，提供一个统一的生物学叙事框架。研究者指出，这种视角有助于解释为何基因和环境均影响ASD风险，且双方都不足以单独致病。
值得关注的是，模型中的第二击和第三击具有可逆性，为早期干预提供了重要窗口。Naviaux将其类比于苯丙酮尿症（PKU），该遗传病如果未干预会导致智力受损，但若在出生后立即检测并饮食控制，可使超过95%的患儿正常发育。研究团队估计，如果能尽早识别高风险孕妇或婴儿并给予支持，40%至50%的自闭症病例可能被预防或显著改善。
潜在的早期筛查策略包括孕期代谢组学检测、自身抗体分析以及新生儿的特定代谢标志物分析，以便在症状出现前识别风险人群。
在治疗方向上，该研究呼吁开发针对异常ATP信号的抗嘌呤能药物，并开展更大规模、多中心的临床试验，验证这些药物及代谢支持策略在ASD儿童中的疗效。研究者还强调，应建立结合遗传、代谢和环境信息的孕期与早期生命筛查体系，以便更早识别风险家庭。
研究团队认为，通过代谢信号视角理解自闭症，不仅改变了科学界对该疾病的认知，也拓宽了可采取的实际行动路径。如果能在细胞危险反应变为慢性之前及时识别并干预，可能有助于减轻甚至避免部分最具致残性的自闭症核心特征。
参考文献：Robert K. Naviaux, A 3-hit metabolic signaling model for the core symptoms of autism spectrum disorder, Mitochondrion (2026). DOI: 10.1016/j.mito.2025.102096
编辑：王洪
排版：李丽
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