一项最新研究为溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholines，LPCs）在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）发生中的作用提供了有力证据。研究发现，这类负责将多种有益脂肪酸运输至大脑的脂质分子，可能在不同遗传背景下发挥截然相反的作用：在部分人群中促进疾病发生，而在另一些人群中则具有保护效应。
该研究由哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院（Columbia University Mailman School of Public Health）和哥伦比亚大学医学院阿尔茨海默病与大脑衰老研究所（Taub Institute for Research on Alzheimer’s Disease and the Aging Brain）联合主导，并与多米尼加共和国研究团队合作完成。相关成果近日发表在《Nature Aging》期刊上。
脂质运输与阿尔茨海默病风险基因发生交互作用
研究显示，在携带APOE ε4基因（apolipoprotein E ε4）的个体中，某些LPCs与阿尔茨海默病风险升高相关；而在未携带该基因的人群中，这些相同的LPCs则表现出潜在的保护作用。APOE ε4是目前公认的阿尔茨海默病最重要的遗传风险因素之一。
流行病学数据显示，大约四分之一的美国人至少携带一份APOE ε4等位基因，而已确诊的阿尔茨海默病患者中，超过一半为该基因携带者。
研究人员认为，这一发现为未来个体化干预提供了新的可能性，包括根据遗传背景定制含有LPCs和ω-3脂肪酸（omega-3 fatty acids）的营养补充或治疗策略。ω-3脂肪酸在维持大脑健康方面具有重要作用，可减轻神经炎症、促进神经元存活，并支持记忆和学习等认知功能。
论文第一作者、哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院环境健康科学系研究员Vrinda Kalia（Ph.D., MPH）表示，大脑如何运输和利用健康脂肪，是阿尔茨海默病发生过程中的关键早期事件，而这些脂质对个体是否有益，很大程度上取决于其遗传背景。该结论在三个不同人群队列中均得到一致验证，为早期检测和个体化治疗带来了新的研究方向。
多队列代谢组学分析揭示早期病理信号
研究团队采用非靶向代谢组学（untargeted metabolomics）方法，对来自三个独立数据来源的生物样本进行了系统分析，总计纳入1,068名研究对象，其中包括250名阿尔茨海默病患者和818名健康对照。
这三组数据包括：在多米尼加共和国招募的加勒比西班牙裔人群EFIGA队列、在纽约华盛顿高地和因伍德地区招募的多族裔WHICAP队列，以及ROSMAP项目中的阿尔茨海默病患者死后脑组织样本。
在对数千种代谢分子进行分析后，研究人员在两个前瞻性人群队列中发现，LPCs与阿尔茨海默病早期病理变化之间存在显著关联。但这一关联仅出现在通过血液pTau217和pTau181生物标志物（phosphorylated tau biomarkers）确认诊断的患者中。
对于仅依据临床症状诊断、但未通过pTau血液检测确认的患者，上述LPCs相关性并未观察到。研究团队指出，美国食品药品监督管理局（FDA）已于今年5月批准pTau217血液检测用于临床，有助于提高阿尔茨海默病诊断的准确性。
血液生物标志物或解释临床试验失败原因
论文共同作者、哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院环境健康科学教授、创新暴露组学中心主任Gary Miller（Ph.D.）表示，该研究结果支持pTau生物标志物在阿尔茨海默病诊断中的价值。未通过血液标志物确认的病例，可能并非典型阿尔茨海默病，而是其他类型的痴呆。
研究人员指出，过去大量阿尔茨海默病药物临床试验未能取得成功，可能与干预时机过晚有关。神经退行性病理变化往往在临床症状出现前数十年就已启动，而现有治疗多针对症状阶段。
脂质异常或是阿尔茨海默病的早期预警信号
论文通讯作者、哥伦比亚大学欧文医学中心（CUIMC）神经科学副教授Badri N. Vardarajan（Ph.D.）指出，早在一个多世纪前，阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）就曾观察到痴呆患者大脑中存在异常脂质沉积。
“我们的研究发现了一种早期预警系统——血液代谢物可以在症状出现前几十年反映大脑脂质运输的异常。”Vardarajan表示。研究人员认为，通过靶向将保护性脂肪运输至大脑的LPCs系统，并结合APOE ε4遗传状态进行干预，有望将这一发现转化为预防或早期治疗策略。
此外，研究还识别出多种与阿尔茨海默病相关的其他代谢物，包括色氨酸（tryptophan）和酪氨酸（tyrosine）代谢物。色氨酸是合成血清素和褪黑素的重要前体，而酪氨酸是多种神经递质（如多巴胺和去甲肾上腺素）的合成原料。研究团队引用既往健康人群研究指出，口服补充酪氨酸可能改善记忆和认知功能。
未来研究方向
研究团队目前正进一步探索LPCs在阿尔茨海默病进程中具体何时开始发挥作用，并试图区分临床诊断为阿尔茨海默病但pTau217检测结果阴性与阳性个体之间的分子差异。为此，研究人员计划分析更多样本，并纳入同一患者在不同时间点采集的样本。
此外，团队还将扩展代谢组学分析范围，纳入更多环境化学物质，并结合表观遗传学（epigenetics）分析，以深入理解基因调控与环境因素在阿尔茨海默病发生中的协同作用。
参考文献：Lysophosphatidylcholines are associated with amyloidosis in early stages of Alzheimer's disease, Nature Aging (2025). DOI: 10.1038/s43587-025-01025-7
编辑：王洪
排版：李丽
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