神经纤维在大脑和脊髓中通常被一种称为髓鞘（myelin）的绝缘结构包裹。长期以来，髓鞘被认为主要通过加快轴突（axon）中电信号的传导速度发挥作用。然而，近年来的研究逐渐表明，髓鞘在神经系统中承担着更为复杂的功能，其异常或丢失与多种神经系统疾病密切相关。
美国得克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center，UT Southwestern）的研究人员近日在《Nature Neuroscience》发表研究，报道了一种新型转基因小鼠模型，可用于在体系统性标记和研究“预髓鞘少突胶质细胞（pre-myelinating oligodendrocytes）”。该研究为解析髓鞘形成的关键中间阶段及其在疾病中的异常变化提供了重要工具。
髓鞘形成的“中间阶段”长期被忽视
髓鞘由少突胶质细胞（oligodendrocytes）形成，这些细胞来源于少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor cells，OPCs）。在分化过程中，OPCs首先进入预髓鞘阶段，随后成熟并形成髓鞘。然而，在多种脱髓鞘相关疾病中，如脑卒中、免疫性疾病、感染、代谢异常以及多发性硬化（multiple sclerosis，MS）等，OPCs往往停滞在预髓鞘阶段，无法继续成熟。
论文第一作者Aksheev Bhambri指出，预髓鞘少突胶质细胞是髓鞘形成过程中“被忽视的中间阶段”。在这一阶段，细胞需要“决定”将为哪一条轴突、或轴突的哪一部分形成髓鞘，但相当一部分细胞在成熟之前便发生凋亡。
构建专门标记预髓鞘细胞的新型小鼠模型
为系统研究这一阶段，研究团队的核心目标是开发一种能够在活体中可靠标记预髓鞘少突胶质细胞的实验工具。研究人员最终构建了一种新的转基因小鼠品系——Enpp6-CreERT2小鼠。
该模型通过将CreERT2重组酶引入一个在预髓鞘少突胶质细胞中特异性表达的基因位点，使研究人员能够在给予他莫昔芬（tamoxifen）后，特异性激活Cre活性，从而永久标记这些细胞。
研究人员将该小鼠与携带tdTomato荧光报告基因的小鼠进行杂交，在Cre介导下去除阻断序列，使预髓鞘少突胶质细胞发出红色荧光信号，从而实现对这些细胞的可视化和长期追踪。
通过免疫组织化学（immunohistochemistry）、原位杂交（in situ hybridization）、电生理记录以及单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing）等多种手段，研究团队对被标记细胞进行了系统鉴定，确认其身份确为预髓鞘少突胶质细胞。
神经元活动调控预髓鞘细胞的存活与成熟
在验证该模型有效性的基础上，研究人员进一步探究了神经元活动是否会影响预髓鞘少突胶质细胞的命运。此前有关“适应性髓鞘形成（adaptive myelination）”的研究多集中于神经元与OPCs之间的相互作用，而预髓鞘阶段是否感知并响应神经元活动尚不清楚。
为此，研究团队通过修剪新生小鼠的胡须，降低其躯体感觉皮层（somatosensory cortex）所接收的感觉输入，从而人为减少局部神经元活动。随后，研究人员利用新建立的报告系统分析神经活动降低对预髓鞘少突胶质细胞的影响。
结果显示，神经元活动下降显著降低了这些细胞的存活率和成熟程度。进一步的原位杂交分析发现，在低神经活动条件下，预髓鞘少突胶质细胞中多种神经递质受体的表达水平下降，提示神经元活动可能通过特定分子通路调控这些细胞的发育过程。
为脱髓鞘疾病研究提供新工具
研究还发现，在新生小鼠中，少部分预髓鞘少突胶质细胞可在不成熟状态下存活长达8天，而在较年长个体中则难以观察到这一现象。这一差异是否与幼年动物尚未完全成熟的神经回路有关，仍有待进一步研究。
研究人员认为，该研究为多种神经系统疾病的机制研究提供了新的切入点。在多发性硬化和早产儿白质损伤（preterm white matter injury，pWMI）等疾病中，预髓鞘少突胶质细胞成熟受阻被认为是关键病理特征之一。
未来研究或可尝试通过调节神经元活动（例如深部脑刺激或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）来促进预髓鞘少突胶质细胞的存活和成熟，从而增强再髓鞘化能力。
研究团队表示，Enpp6-CreERT2小鼠模型及其配套的单细胞数据集已向学界开放，未来有望推动对髓鞘形成调控机制及相关疾病治疗策略的深入探索。
参考文献：
Aksheev Bhambri et al, Genetic targeting of premyelinating oligodendrocytes reveals activity-dependent myelination mechanisms, Nature Neuroscience (2025). DOI: 10.1038/s41593-025-02110-1.
Yihe Zhang et al, Neurons sequester the cholesterol-inhibiting TFEB in oligodendrocyte cytoplasm to safeguard myelination and neural function, Cell Reports (2025). DOI: 10.1016/j.celrep.2025.116252
编辑：王洪
排版：李丽
评论 (0)