多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种慢性自身免疫性疾病，其主要特征是中枢神经系统内神经信号传导受损，患者可出现视力障碍、肢体麻木和无力、疲劳以及认知功能下降等多种神经系统症状。这些症状通常与免疫系统攻击成熟少突胶质细胞（mature oligodendrocytes，MOLs）有关。MOLs负责生成包裹神经纤维的髓鞘（myelin），而髓鞘的破坏会直接影响神经信号传导。
既往研究表明，MOLs并非单一细胞类型，而是由多个亚型构成，这些亚型在基因表达和功能特性上存在差异。然而，在MS发生和进展过程中，不同MOL亚型对神经炎症的反应是否一致、是否随疾病阶段发生变化，仍缺乏系统性认识。
近日，瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institute）的研究团队通过小鼠模型，对MS进程中不同MOL亚型的炎症敏感性进行了系统描绘。相关研究成果发表在《Nature Neuroscience》期刊上。
研究团队采用实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）小鼠模型，该模型在髓鞘破坏和神经信号障碍方面与人类MS具有相似特征。研究人员在疾病发展的多个关键时间点，对少突胶质细胞谱系进行连续追踪分析。
研究中，团队利用单细胞多组学技术（single-cell multiomics），在单细胞分辨率下同时检测基因表达（RNA）和染色质可及性（chromatin accessibility），从而系统评估不同MOL亚型在疾病进程中的分子状态变化。
研究结果显示，少突胶质细胞可在疾病早期即进入一种“免疫样状态”（immune-like state），并在疾病进展至晚期时仍然持续存在。然而，不同MOL亚型对炎症环境的反应存在显著差异：部分亚型更容易转变为免疫样状态，表现出更强的炎症相关基因表达；而另一些亚型则对炎症反应较弱，可能更有利于参与髓鞘修复和再生过程。
此外，研究还发现，在疾病晚期，一些MOL亚型仍保留早期炎症环境所诱导的表观遗传特征，提示这些细胞可能存在“表观遗传记忆”（epigenetic memory），从而影响其后续功能状态。
研究人员指出，如果上述发现能够在人类MS患者组织中得到验证，将有助于加深对MS分子机制的理解，并为开发靶向特定MOL亚型的治疗策略提供理论依据。相比传统广泛抑制免疫反应的治疗方式，针对不同少突胶质细胞亚型的精准干预，可能为MS治疗提供新的方向。
目前，研究团队正进一步在MS患者样本中开展相关研究，并结合空间组学技术（spatial profiling），以解析不同细胞群在疾病微环境中的空间分布及其相互作用机制。
参考文献：Chao Zheng et al, Distinct transcriptomic and epigenomic responses of mature oligodendrocytes during disease progression in a mouse model of multiple sclerosis, Nature Neuroscience (2025). DOI: 10.1038/s41593-025-02100-3
编辑：王洪
排版：李丽
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