约翰斯·霍普金斯大学金梅尔癌症中心卢德维希中心的研究人员开发出一种新的精准治疗策略，可选择性靶向表达TRBC2的T细胞肿瘤。这一研究成果近日发表在《Nature Cancer》上，为此前缺乏有效靶向手段的一半T细胞淋巴瘤和白血病患者提供了新的治疗选择。
T细胞淋巴瘤和白血病每年在全球约影响10万人。这类肿瘤在生物学上较为复杂，且长期以来获得的药物研发投入明显少于B细胞相关肿瘤，治疗手段有限。临床数据显示，复发或难治性T细胞肿瘤成人患者的五年生存率仅为7%至38%。
研究人员指出，T细胞肿瘤治疗面临的核心挑战在于治疗选择性。与B细胞不同，人体可以耐受广泛清除正常B细胞，但若治疗同时清除肿瘤性和正常T细胞，患者将面临严重感染风险，甚至危及生命。因此，如何在清除肿瘤的同时保留足够数量的正常T细胞，是该领域长期存在的难题。
为解决这一问题，研究团队将靶点聚焦于T细胞受体β链的两种互斥变体——TRBC1和TRBC2。在正常人群中，约40%的T细胞表达TRBC1，约60%表达TRBC2；而单个T细胞肿瘤仅表达其中一种变体。基于这一特征，选择性靶向肿瘤所表达的TRBC变体，有望在清除肿瘤细胞的同时，保留40%至60%的正常T细胞。
研究团队此前已在2024年报道了首个靶向TRBC1的治疗性抗体，但TRBC2靶向手段一直缺失。本研究中，研究人员利用噬菌体展示抗体文库，筛选并获得了一种名为JX1.1的抗体，该抗体能够特异性识别TRBC2蛋白，而不与高度相似的TRBC1蛋白结合。该抗体的发现依托于一种基于下一代测序的抗体筛选平台（SLISY）。
随后，研究人员将JX1.1抗体与细胞毒性药物pyrrolobenzodiazepine偶联，构建了抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）。在体外细胞实验及动物模型中，该ADC能够高度特异性地杀伤TRBC2阳性的T细胞肿瘤细胞，同时区分并避免攻击TRBC1阳性的正常T细胞。
实验结果显示，该ADC在动物模型中诱导了显著的肿瘤消退，且整体毒性较低。在整个150天的随访期内，所有接受JX1.1治疗的小鼠均未检测到肿瘤复发。
研究人员认为，TRBC1和TRBC2两种靶向抗体的相继建立，为绝大多数T细胞肿瘤患者提供了一组“成对”的精准治疗工具。这一策略不仅拓展了T细胞肿瘤的精准治疗思路，也为未来相关疗法的临床转化奠定了基础。
参考文献：Jiaxin Ge et al, TRBC2-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers, Nature Cancer (2025). DOI: 10.1038/s43018-025-01069-z
编辑：王洪
排版：李丽
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