一项由美国威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）研究人员主导的临床前研究发现，在免疫应答过程中，成熟B细胞在淋巴结内为产生抗体而“备战”时，会短暂回到一种类似干细胞的高可塑性状态。相关研究成果近日发表在《Nature Cell Biology》期刊上。
研究显示，这种现象可能有助于解释为何多种淋巴瘤并非起源于干细胞，而是来源于已经高度分化的成熟B细胞，同时也为理解淋巴瘤的发生机制及开发更精准的治疗策略提供了新的线索。
抗体生成伴随“去分化”过程
B细胞是免疫系统的重要组成部分，负责产生抗体以抵御细菌、病毒等外来入侵者。当B细胞识别到抗原后，会在淋巴结中形成一种特殊结构——生发中心（germinal center），并在其中经历高度动态的分化与选择过程。
在生发中心的“暗区（dark zone）”，B细胞快速增殖并发生高频突变，以产生多样化的抗体；随后进入“明区（light zone）”，细胞停止分裂，并在辅助性T细胞的作用下接受筛选，最终分化为抗体分泌细胞或记忆B细胞。未被选中的细胞则多通过程序性死亡（apoptosis）被清除，少数会重新进入循环。
这种快速、可逆且多方向的状态转换在成熟体细胞中极为罕见。研究团队因此提出假设：生发中心B细胞在这一过程中可能暂时恢复了类似干细胞的可塑性。
表观遗传重塑驱动可塑性
研究第一作者之一、威尔康奈尔医学院分子生物学副教授Effie Apostolou指出：“这些B细胞在发育上已经是终末分化的成熟细胞，但它们在功能上却表现出类似干细胞的特征，这挑战了‘细胞随分化逐步失去可塑性’这一传统观点。”
研究人员通过多种严格的功能实验发现，生发中心B细胞相较于其他成熟B细胞，具有显著更强的重编程为干细胞样状态的能力。进一步分析显示，这种可塑性并非普遍存在，而是主要出现在那些获得辅助性T细胞信号支持的B细胞中，提示该过程受到精细调控。
单细胞层面的分析表明，这类B细胞会暂时下调B细胞特异性基因的表达，削弱自身的B细胞“身份”，同时重新激活在正常分化过程中被抑制的干细胞和祖细胞相关基因调控程序。这些变化并不涉及DNA序列本身的改变，而是通过染色质结构和基因调控方式的调整完成，属于典型的表观遗传重塑（epigenetic changes）。
与淋巴瘤发生的潜在关联
研究还发现，当研究人员敲除一种名为histone H1的蛋白（该蛋白在多种淋巴瘤患者中常发生突变，正常情况下有助于维持染色质致密结构）后，即便不依赖T细胞信号，所有生发中心B细胞的染色质也会变得更加开放，并表现出更高的可塑性。
“这提示通向B细胞可塑性的路径可能不止一条，”共同第一作者Laurianne Scourzic表示。
在进一步分析淋巴瘤患者数据时，研究团队发现，这种高度可塑状态相关的分子特征在多种淋巴瘤中被进一步放大，并且与不良预后显著相关。
Apostolou指出：“正常免疫反应中受到严格控制的可塑性状态，可能被特定的基因突变‘劫持’，从而推动淋巴瘤的发生或增强肿瘤细胞的生存优势。histone H1突变就是一个典型例子。”
为精准治疗提供新思路
研究人员认为，系统解析生发中心B细胞可塑性的分子机制及其与淋巴瘤相关突变之间的功能联系，有望帮助发现新的治疗靶点和预测性生物标志物，从而为不同患者制定更精准的治疗方案。
该研究由威尔康奈尔医学院与多家国际研究机构合作完成，为理解免疫反应与肿瘤发生之间的复杂联系提供了重要的基础性证据。
参考文献：Laurianne Scourzic et al, T follicular helper cells transiently unlock a plasticity state in germinal centre B cells during the humoral immune response, Nature Cell Biology (2025). DOI: 10.1038/s41556-025-01833-4
编辑：周敏
排版：李丽
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