哈佛医学院研究人员近日揭示了一类新型抗病毒药物的关键作用机制，为应对耐药性单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）感染提供了重要的分子层面解释，并为开发针对疱疹病毒及其他DNA病毒的新疗法提供了思路。相关研究成果发表于国际期刊《Cell》。
单纯疱疹病毒是一类顽固且具有潜伏特性的病原体，可引起唇疱疹、脑炎等多种疾病，在免疫功能低下人群中尤为危险。临床上，现有获批的抗HSV药物主要靶向病毒DNA聚合酶，但长期或反复用药容易促使病毒产生耐药突变，使治疗选择受限。
作为布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的感染病医生，论文共同通讯作者之一、哈佛医学院微生物学副教授Jonathan Abraham在临床实践中频繁接触到免疫抑制患者合并耐药HSV感染的病例。他指出，正是这种临床困境促使团队深入研究病毒复制过程的结构基础，从而寻找新的干预策略。
近年来，一类被称为“helicase-primase inhibitors（HPIs，解旋酶-引物酶抑制剂）”的新型抗病毒药物进入临床试验阶段，其中一种已在日本获批，但其具体作用机制一直不清楚。本研究正是针对这一问题展开。
研究团队由Abraham与论文共同通讯作者、哈佛医学院生物化学与分子药理学教授Joseph Loparo合作完成，结合结构生物学与单分子成像技术，对HPIs如何抑制HSV关键复制酶进行了系统解析。
HSV复制依赖于解旋酶-引物酶复合体（helicase-primase），其中解旋酶负责“解开”双链DNA，而引物酶则合成RNA引物，为DNA聚合酶复制基因组提供起点。HPIs正是通过干扰这一关键步骤来阻断病毒复制。
研究人员利用冷冻电镜（cryo-electron microscopy，cryo-EM）首次在近原子分辨率下解析了HSV-1解旋酶-引物酶与多种抑制剂结合时的三维结构。此前，由于该复合体高度动态、构象灵活，相关结构一直难以解析，而抑制剂的存在使其“锁定”在稳定状态，从而实现成像。
此外，团队还解析了解旋酶-引物酶与病毒DNA聚合酶形成的更大复制复合体结构，为寻找新的潜在药物结合位点提供了线索。相关cryo-EM数据由哈佛医学院结构生物学冷冻电镜中心采集完成。
在结构“静态快照”之外，研究人员进一步利用光学镊子（optical tweezers）技术，在单分子水平实时观察解旋酶沿DNA解旋的动态过程。当引入微量HPI药物后，研究者直接观察到解旋过程被阻断，解旋酶“马达”发生停滞。
Joseph Loparo表示，单分子成像技术使研究者得以实时捕捉药物如何“卡住”病毒分子机器的运转过程，这为理解抑制剂的生物物理机制提供了前所未有的证据。
研究人员认为，这项工作不仅阐明了新一代抗HSV药物的分子作用基础，也为后续抗病毒药物的理性设计提供了结构和动力学依据，有望推动针对耐药疱疹病毒及其他DNA病毒的治疗策略进一步发展。
参考文献：Zishuo Yu et al, Mechanisms of HSV-1 helicase-primase inhibition and replication fork complex assembly, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.041
编辑：周敏
排版：李丽
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