捷克科学院分子遗传学研究所联合查理大学理学院的研究人员发现，上皮紧密连接蛋白家族成员 Claudin-1 在免疫系统中具有一种此前未知的关键功能。相关研究发表于《Journal of Experimental Medicine》。
该研究第一作者为 Jiří Březina，合作者包括 Matouš Vobořil、Jan Dobeš、Jan Pačes 和 Jan Černý，通讯作者为 Dominik Filipp。
Claudin 一词源自拉丁语 claudere，意为“关闭”，通常指一类构成上皮细胞紧密连接（tight junctions）的结构蛋白。这些连接在肠道等上皮组织中形成物理屏障，防止分子和细胞的无序通过。长期以来，Claudin-1 被视为典型的上皮标志分子，其功能主要局限于维持组织屏障完整性。
本研究显示，Claudin-1 的作用远不止于此。研究团队发现，Claudin-1 在一种非典型表达该蛋白的免疫细胞中发挥关键作用——Ⅰ型树突状细胞（DC1）。DC1 是胸腺中建立中枢免疫耐受（central tolerance）的核心细胞类型，该过程通过清除对自身抗原产生反应的 T 淋巴细胞，从而预防自身免疫性疾病的发生。
研究聚焦于胸腺髓质上皮细胞（mTEC）与 DC1 之间一种此前研究不足的机制——协同抗原转移（cooperative antigen transfer, CAT）。mTEC 可表达广泛的组织限制性抗原（tissue-restricted antigens, TRA），并将这些抗原传递给 DC1，由后者在 T 细胞发育过程中进行呈递。研究表明，为了有效建立免疫耐受，DC1 必须与特定的 mTEC 亚群保持高度紧密的物理接触，尤其是表达 Aire 并产生 TRA 的 mTEC。
研究发现，Claudin-1 在经历 CAT 过程的 DC1 中显著上调。进一步实验显示，Claudin-1 通过介导 DC1 与 mTEC 网络的精确“停靠”发挥作用，其机制很可能依赖于与 Aire⁺ mTEC 上高表达的 Claudin-3 相互作用。当 DC1 缺失 Claudin-1 时，这些细胞无法稳定附着于 mTEC，出现空间位置“漂移”，从而导致抗原获取不足、成熟受阻以及抗原呈递能力下降。
这一缺陷对免疫系统产生连锁性影响。研究显示，缺乏 Claudin-1 的 DC1 无法有效清除自身反应性 T 细胞克隆，也不能正常诱导调节性 T 细胞（regulatory T cells）的生成。相应的小鼠模型表现出广泛的多器官自身免疫反应，出现自身抗体，并伴随明显缩短的寿命。
研究人员指出，这一发现揭示了 Claudin-1 的一种“moonlighting”功能，即在传统认知之外承担全新的生物学角色。作为一种研究了数十年的紧密连接蛋白，Claudin-1 在免疫细胞中调控中枢耐受的作用出乎意料，也提示其他 claudin 家族成员可能同样具有尚未被发现的非经典功能。
自身免疫性疾病是全球增长最快的疾病类型之一。阐明免疫耐受在胸腺中建立的分子与细胞机制，对于理解自身免疫病的发生、开发精准治疗策略、优化肿瘤免疫治疗，乃至体外工程化 T 细胞发育过程均具有重要意义。该研究提出了一个全新的概念：胸腺中 DC1 与 mTEC 的空间定位及其微观结构，受到传统上被认为仅参与上皮生物学的分子调控，从而在细胞黏附生物学与中枢免疫耐受之间架起了新的桥梁。
参考文献：Jiří Březina et al, Claudin 1–mediated positioning of DC1 to mTECs is essential for maintenance of central tolerance, Journal of Experimental Medicine (2026). DOI: 10.1084/jem.20250970
编辑：王洪
排版：李丽
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