一项由以色列特拉维夫大学（Tel Aviv University）Gray 医学与健康科学学院牵头的国际大规模研究，系统揭示了乳腺癌发生脑转移的关键分子机制。研究发现，癌细胞中特定染色体改变及抑癌基因 p53 功能缺失，使乳腺癌细胞能够适应脑内特殊微环境，从而形成高度致死、目前尚无有效治疗手段的脑转移灶。相关研究成果发表于 Nature Genetics。
该研究由特拉维夫大学 Gray 医学与健康科学学院的 Uri Ben-David 教授和 Ronit Satchi-Fainaro 教授共同领衔，联合 Kathrin Laue 博士、Sabina Pozzi 博士及来自以色列、美国、意大利、德国、波兰和澳大利亚 6 个国家、14 个实验室的数十位研究人员共同完成。
脑转移是癌症致死的重要原因
研究团队指出，绝大多数癌症患者的死亡并非由原发肿瘤本身导致，而是源于癌细胞向重要器官的转移（metastases）。其中，脑转移（brain metastases）被认为是最致命、也是治疗难度最大的类型之一。
Satchi-Fainaro 教授表示，长期以来，肿瘤为何会“选择性”地转移至特定器官，一直是肿瘤生物学中的核心未解问题之一。尽管其临床意义重大，但相关分子机制仍知之甚少。本研究正是针对这一关键科学问题展开。
融合肿瘤微环境与染色体异常研究路径
本研究创新性地整合了两种不同但互补的研究方向：一方面，Satchi-Fainaro 教授团队长期研究癌细胞与其所处微环境（tumor microenvironment）之间的相互作用；另一方面，Ben-David 教授团队专注于肿瘤细胞中的染色体异常（chromosomal alterations）。
研究采用了多层次、多技术手段，包括乳腺癌患者肿瘤样本的临床和基因组数据分析，体外培养癌细胞的遗传学、生化、代谢和药理学实验，以及小鼠模型中的功能验证实验。
染色体 17 短臂缺失显著增加脑转移风险
研究人员首先发现，乳腺癌细胞中存在一种特定的染色体改变，与脑转移风险显著升高密切相关。Ben-David 教授介绍，当肿瘤细胞中chromosome 17p（chromosome 17 short arm）发生缺失时，其发生脑转移的概率明显增加。
进一步分析表明，该区域包含关键抑癌基因 p53。p53 被称为 “the guardian of the genome”，在调控细胞生长、分裂及基因稳定性方面具有核心作用。研究发现，p53 功能缺失是乳腺癌细胞在脑内形成和扩增转移灶的必要条件。
在动物实验中，将具有或不具有功能性 p53 的癌细胞注入小鼠脑内后，研究人员观察到 p53 功能受损的细胞在脑内生长和扩散能力显著增强。
p53 失活促进癌细胞适应脑内代谢环境
研究进一步揭示了 p53 在脑转移形成中的作用机制。Satchi-Fainaro 教授指出，脑组织的代谢和生物学环境与乳腺组织存在本质差异，而乳腺癌细胞要在脑内生存并扩增，必须完成代谢适应。
研究发现，p53 在脂肪酸合成（fatty acid synthesis）调控中发挥重要作用，而脂质代谢对脑内细胞生存尤为关键。p53 功能受损的癌细胞会显著增强脂肪酸合成能力，从而在脑内获得生长优势。
癌细胞“劫持”星形胶质细胞并激活 SCD1
在研究脑微环境因素时，研究团队发现，p53 功能缺失的癌细胞与星形胶质细胞（astrocytes）之间的相互作用显著增强。星形胶质细胞是脑内的重要支持细胞，可分泌多种代谢相关物质。
在缺乏 p53 调控的情况下，癌细胞会“劫持”这些物质，用于自身脂肪酸合成。研究人员进一步锁定了一种关键代谢酶 SCD1（stearoyl-CoA desaturase 1），其在 p53 受损的脑转移癌细胞中表达和活性均显著升高。
SCD1 抑制剂显示治疗潜力
在明确分子机制后，研究团队尝试将研究成果转化为潜在治疗策略。他们测试了多种正在研发中的 SCD1 inhibitors（原用于其他疾病），结果显示，这些抑制剂能够显著抑制 p53 功能缺失的脑转移癌细胞的生长。
相关效果不仅在小鼠模型中得到验证，也在乳腺癌患者脑转移组织样本中显示出抑制作用。
有助于风险分层与个体化监测
研究人员指出，该发现还具有重要的临床预测价值。在乳腺癌早期阶段，即可通过检测 p53 突变或 chromosome 17p 缺失，评估患者未来发生脑转移的风险。
这将有助于临床决策制定，例如：
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对低风险患者避免使用副作用较大的强化治疗；
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对高风险患者提前采用更积极的治疗策略；
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针对高风险人群实施更密集的随访监测，如定期脑 MRI 检查，以实现早期发现和干预。
结语
研究团队表示，该研究通过国际合作系统回答了乳腺癌脑转移这一重大科学问题，明确了癌细胞代谢重编程及其与脑微环境相互作用的关键机制，并提出了新的潜在治疗靶点。
研究人员强调，尽管相关药物距离临床应用仍需进一步研究和验证，但该成果为脑转移这一目前缺乏有效治疗手段的致死性疾病提供了重要突破方向。
参考文献：Kathrin Laue et al, p53 inactivation drives breast cancer metastasis to the brain through SCD1 upregulation and increased fatty acid metabolism, Nature Genetics (2025). DOI: 10.1038/s41588-025-02446-1
编辑：王洪
排版：李丽
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