挑战科学教条，被忽视的 P3 多肽或为阿尔茨海默病新元凶

挑战科学教条，被忽视的 P3 多肽或为阿尔茨海默病新元凶-肽度TIMEDOO

数十年来，全球阿尔茨海默病（AD）药物研发在β-淀粉样蛋白（Amyloid beta, Aβ）靶点上投入了数百亿美元。然而，尽管针对 Aβ 的抗体药物（如 Lecanemab 和 Donanemab）已获批上市，其临床疗效依然有限，且伴随脑出血等严重副作用。近日，加州大学圣克鲁斯分校（UC Santa Cruz）的生物化学家 Jevgenij Raskatov 教授在《ChemBioChem》发表述评指出，科学界长期忽略了 Aβ 的一个“堂兄”——P3 多肽。这种此前被公认为“无害”的多肽，实际上具备神经毒性与成核聚集能力，这一发现或将彻底扭转 AD 的研究范式。

被误读的“路人”：从 P3 到“淀粉样蛋白 α”

在脑部代谢过程中，淀粉样前体蛋白（APP）的剪切存在两条主要路径：

淀粉样路径（Amyloidogenic pathway）： 由 β-分泌酶和 γ-分泌酶先后作用，产生 Aβ（主要是 Aβ40 和 Aβ42）。
非淀粉样路径（传统观点）： 由 α-分泌酶和 γ-分泌酶先后作用，产生 P3 多肽。

长期以来，学术界未经严谨验证便武断认为 P3 是水溶性且非毒性的。Raskatov 将其重新命名为“淀粉样蛋白 α”（Amyloid α, Aα），以强调其与 Aβ 相似的物理化学本质。

实验证伪：P3 具备更快的聚集速度与神经毒性

Raskatov 教授团队通过过去五年的系列研究，以详实的实验证据打破了学术教条：

高效聚集： P3 形成微观聚集体和纤维的速度甚至比 Aβ 更快，具备明显的淀粉样变性（Amyloidogenic）。
协同毒性： 虽然 P3 的独立神经毒性略低于 Aβ，但它能与 Aβ 发生复杂的相互作用，调节后者的累积速率与毒性表现。
独立验证： 这一发现已得到英国独立实验室的验证，其他研究团队也开始观测到 Aα 与 Aβ 之间的协同致病效应。

纠偏之路：克服科学界的“集体盲区”

尽管 Raskatov 团队已明确证实 P3 的致病潜力，但科学界的惯性思维依然根深蒂固。Raskatov 惊讶地发现，近期竟有四篇发表在权威期刊上的论文，错误地引用他的研究来证明“P3 是无害且不形成淀粉样蛋白的”。

“这与我们实际展示的结果完全相反，”Raskatov 表示，“显然，要消除这种根深蒂固的学术混乱，我们面前还有很多工作要做。”加州大学洛杉矶分校（UCLA）神经学荣誉教授 David Teplow 对此评价道，这一重新评估对 AD 病因的临床研究具有深远影响。这意味着过去 400 多项针对单一 Aβ 靶点的失败临床试验，可能正是因为忽略了 P3 这一关键协同变量。