Ｂ细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是儿童发病率最高的恶性肿瘤。在该病患者中，约有35%至40%的病例表现出超二倍体（Hyperdiploidy）特征——即细胞内染色体数目异常增多。尽管这种染色体不稳定现象早已被学界发现，但其如何从胎儿时期的初始突变演变为数年后的致命疾病，逻辑链条一直模糊不清。
近日，巴塞罗那大学与约瑟普·卡雷拉斯白血病研究所（Josep Carreras Leukemia Research Institute）的 Òscar Molina 教授和 Pablo Menéndez 教授团队在《细胞报告》（Cell Reports）上发表重要进展。研究发现，超二倍体虽然会“拖累”细胞增殖，但却能通过延迟分化，诱导产生一种可在骨髓中长期潜伏的稀有克隆。
从子宫到病房：“双阶段”致病假说
研究团队通过动物模型证实，儿童 B-ALL 的发生遵循一个“双阶段”模型（Two-stage model）：
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第一阶段（产前）：在子宫内发育期间，早期造血干祖细胞（Hematopoietic progenitor stem cells）发生染色体获得，形成超二倍体克隆。
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第二阶段（产后）：出生后，受环境或感染等未知因素诱发，这些潜伏的克隆获取关键突变，最终完成恶性转化。
值得注意的是，从超二倍体出现到最终发病，往往存在一个2至6年的“潜伏窗”，这与临床上儿童白血病的发病高峰期高度吻合。
破解“非整倍体悖论”
在 B-ALL 患者中，染色体数量通常在51至63条之间（正常为46条），且这种获得具有高度非随机性，4、6、10、14、17、18、21及X染色体最易受累。
这种现象引发了生物医学界著名的“非整倍体悖论”（Aneuploidy paradox）：通常情况下，染色体数目异常会严重损害正常细胞的生理机能。但本研究揭示，这种“损害”在白血病发生中起到了微妙的作用——它虽然降低了细胞的增殖速率，却显著延迟了造血干细胞的分化进程，使其长时间处于“未分化”的原始状态，从而在骨髓中构建了一个微小的、长寿命的前白血病克隆库（Pre-leukemic clones）。
感染诱发：恶性转化的“推手”
这些稀有克隆为何会在数年后突然爆发？研究人员指出，当儿童免疫系统应对常见感染产生过度反应时，会释放大量的细胞因子（Cytokines）和增殖信号。
“这些信号在刺激正常免疫细胞的同时，也会激活潜伏的超二倍体克隆，”Òscar Molina 教授表示，“频繁的细胞分裂大幅提升了二次遗传错误的概率。一旦该克隆获得协同突变，恶性转化便不可逆转。”
溯源利器：单细胞全基因组测序
本研究的严谨性得益于极其珍贵的实验材料——由英国医学研究理事会（MRC）提供的人类胎儿造血干细胞。这使研究者得以在最接近人体初期的生物环境中，观察白血病最初病变的发生。
此外，团队结合了多项前沿技术：
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单细胞全基因组测序（scWGS）：实现了对单细胞水平染色体含量的精确计数。
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异种移植模型（Xenograft models）：在免疫缺陷小鼠（NSG）体内成功模拟了前白血病克隆的演化。
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高内涵自动化分析：通过开发专门的计算机宏（Macros），对数千个高分辨率共聚焦图像进行自动化数据提取。
虽然目前 B-ALL 的治愈率已达80%至90%，但理解这些稀有克隆如何从“潜伏”走向“失控”，对于未来开发精准的疾病预防策略及早期预警手段具有重大的临床价值。
参考文献：Namitha Thampi et al, Hyperdiploidy impairs fetal hematopoietic progenitor fitness and differentiation enabling persistence of rare preleukemic aneuploid clones, Cell Reports (2026). DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117173
编辑：周敏
排版：李丽
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