现代生活中的代谢压力正以前所未有的方式重塑人类的免疫系统。近日，京都大学癌症免疫治疗和免疫生物学中心（CCII）与理化学研究所（RIKEN）生命医科学研究中心在《自然-免疫学》（Nature Immunology）上发表重要研究成果。研究发现，高脂肪饮食（High fat diet, HFD）诱导的代谢应激会在 CD8⁺ T 细胞（杀伤性 T 细胞）中留下持久的“代谢刺青”（Metabolic tattoo）。即便恢复正常饮食，这种代谢层面的“烙印”依然会削弱免疫系统对抗肿瘤的能力。
该研究不仅揭示了饮食病史如何长效干预抗肿瘤免疫，还意外发现了一条通过嘌呤代谢（Purine metabolism）修复这一损伤的新路径。
代谢应激的“幽灵”：短时高脂饮食的长效损伤
为了探究代谢压力对免疫系统的深远影响，研究团队对比了三组小鼠模型：长期高脂饮食组、全程正常饮食组，以及“先高脂后正常”的干预组。
实验结果显示了一个令人深思的现象：即便在恢复正常饮食长达六周后，曾经经历过高脂饮食的小鼠，其杀伤性 T 细胞的抗肿瘤功能仍未回升至正常水平。论文第一作者、CCII 研究员 Masaki Tajima 将这种现象定义为“代谢刺青”——即便应激源（高脂饮食）已移除，T 细胞内的脂肪酸组成已发生持久重塑。这些被“刺青”的 T 细胞对铁死亡（Ferroptosis）展现出极高的敏感性，一旦进入充满氧化压力的肿瘤微环境（Tumor microenvironment），便会成批死亡，导致免疫攻势瓦解。
意外的自救：黄嘌呤回收与 BH4 的抗氧化防御
在解析 T 细胞如何对抗这种代谢顽疾时，研究团队发现了一个此前未被重视的“代谢打捞”路径。
当杀伤性 T 细胞在肿瘤内部承受极端的氧化应激时，它们会启动一种特殊的能量回收程序。细胞会回收利用嘌呤代谢的终产物——黄嘌呤（Xanthine），并将其转化为 GTP。关键在于，这些 GTP 随后被转化为强效抗氧化剂 BH4（四氢生物蝶呤）。BH4 能够像补给燃料一样，帮助 T 细胞抵御因“代谢刺青”诱发的铁死亡，增强其在恶劣微环境中的存活与杀伤效能。
这一机制的发现具有显著的临床潜力：通过药理学手段激活嘌呤代谢途径，理论上可以作为一种“激光手术”，有效清除免疫系统中的代谢刺青。
临床前瞻：重塑特定代谢背景下的免疫疗法
这项研究为解释“为何具有肥胖史或代谢紊乱史的患者对免疫疗法响应较差”提供了分子层面的逻辑支点。不良饮食习惯留下的代谢记忆，可能成为制约 PD-1 抑制剂等免疫药物疗效的隐形枷锁。
目前，京都大学团队正致力于寻找激活嘌呤代谢的新靶点，旨在支持 T 细胞对抗癌症及慢性病毒感染。此外，研究人员正计划进一步鉴定出诱发 T 细胞铁死亡的关键脂质种类。
研究团队指出，通过精准调控代谢节点来“刷新”免疫细胞状态，有望在未来为具有特定生活方式背景的肿瘤患者量身定制更精准的联合治疗方案。
参考文献：Masaki Tajima et al, Purine salvage pathway protects CD8+ T cells from metabolic stress, Nature Immunology (2026). DOI: 10.1038/s41590-026-02491-w
编辑：王洪
排版：李丽
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