抗菌素耐药性（antimicrobial resistance，AMR）正在成为全球公共卫生领域日益严峻的威胁——目前全球每六例细菌感染中，就有一例对现有抗生素产生耐药。噬菌体疗法（phage therapy）作为一种利用病毒靶向杀灭细菌的新兴手段，被寄予厚望。然而，细菌并非被动的靶标。来自新加坡和国际机构的研究团队近期在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）发文，揭示了脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscessus）在噬菌体治疗压力下的耐药机制，并提出组合疗法加以应对。
一种难治的肺部致病菌
脓肿分枝杆菌可引发严重肺部感染，对多种抗生素具有天然耐药性，在临床上极难处置，近年来已被视为重要的公共卫生威胁。参与此项研究的机构包括新加坡科技研究局传染病实验室（A*STAR IDL）、南洋理工大学李光前医学院（LKCMedicine）、新加坡国立大学（NUS）及多个国际合作单位。
细菌"变形"以求自保
脓肿分枝杆菌存在两种形态：表面光滑的"smooth"型和表面粗糙的"rough"型，前者在亚洲地区更为常见。
研究团队最初是在生成噬菌体耐药突变体、研究噬菌体与细菌相互作用的过程中，意外发现了这一耐药机制。实验室和临床前模型的结果均显示，"smooth"型菌株在遭受噬菌体攻击后，会通过基因突变转变为"rough"型。这种形态转变与负责合成糖肽脂（glycopeptidolipids）的基因发生突变有关——糖肽脂构成细菌外表面，形态的改变实质上是细菌重塑自身"外衣"以躲避噬菌体识别。
在另一些情况下，细菌并未发生形态转变，而是通过其他表面相关基因的突变产生耐药性，说明其抵御噬菌体的路径不止一条。
通讯作者、李光前医学院教授Pablo Bifani指出："噬菌体虽然能有效消灭细菌，但也可能在无意间使感染变得更难处理——转变为'rough'型的菌株正是如此。"
以"组合拳"应对细菌的适应性
针对细菌的多路径逃逸策略，研究团队设计了一种同时靶向"smooth"型和"rough"型菌株的组合疗法。结果表明，这种双管齐下的策略比单一噬菌体治疗更为有效，为开发更持久稳健的噬菌体疗法指明了方向。
第一作者、A*STAR IDL科学家刘俊豪博士（Dr. Liew Jun Hao）表示，研究最初不过是寻找能靶向"smooth"型菌株的噬菌体，却意外触碰到一个具有临床意义的耐药机制。"我们的研究表明，如何设计噬菌体疗法至关重要。识别细菌的这些'逃逸状态'，意味着对抗耐药性的策略必须从疗法设计之初就加以考量，而不是等问题出现再补救。"
未参与该研究的新加坡陈笃生医院呼吸与重症医学高级顾问医生林益厚副教授（Associate Professor Albert Yick Hou Lim）评价称，这些发现凸显了预判细菌治疗反应的重要性，涵盖适应性反应的策略——包括组合噬菌体疗法——有望提升疗效持久性，改善患者预后，并为复杂感染的临床管理提供更充分的依据。
对抗AMR的更广泛意义
研究团队认为，相关发现还可能为未来的诊断和监测手段提供参考，例如追踪细菌形态变化和耐药相关基因突变，帮助临床医生更及时地调整治疗方案。从更宏观的角度看，理解细菌在治疗压力下的进化规律，对于传染病防控体系的整体建设同样意义深远。该研究也是新加坡持续强化传染病研究能力、应对全球新兴健康挑战这一整体布局的组成部分。
参考文献：Jun Hao Liew et al, Smooth-to-rough morphotype switching, a mechanism of phage resistance in Mycobacterium abscessus, Proceedings of the National Academy of Sciences (2026). DOI: 10.1073/pnas.2531197123
编辑：王洪
排版：李丽
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