作为人体与外界环境交界的第一道防线，肺部、皮肤和肠道等屏障器官（Barrier organs）长期面临着一项严酷的演化权衡：面对如潮水般涌入的空气微粒与潜在病原体，它们既需要快速响应以清除感染，又必须极力避免触发“大水漫灌”式的过度炎症，以免对自身脆弱的组织造成不可逆的结构性损伤。
近日，美国怀特海德研究所（Whitehead Institute）会员、麻省理工学院（MIT）生物学教授 Pulin Li（李璞霖）团队在国际学术期刊《细胞-系统》（Cell Systems）上发表了一项颠覆传统认知研究。该研究发现，肺部的免疫敏感性并非均一分布，而是呈现出一种精密的空间分层（Spatially tiered）梯队架构：位于最外层的细胞表现得极为“克制”，而隐藏在组织深层的细胞才是拉响实质性免疫警报的“主战派”。
核心发现：位置即是“危险信号”的度量衡
传统免疫学观点多认为，驻守在气道和肺泡最外层、直接接触吸入病原体的上皮细胞（Epithelial cells），理所当然是吹响免疫反击号角的“第一哨兵”。然而，由李璞霖教授与其实验室博士生 Diep Nguyen 组成的科研团队，通过流感病毒感染的小鼠模型，结合单细胞分辨率级的成像技术，观测到了截然相反的生理图景。
实验显示，在流感病毒侵染初期，最外层的上皮细胞对产生干扰素（Interferons，一种关键的免疫预警信号蛋白）的积极性处于极低水平。相反，隐藏在屏障后方、管壁内侧的内皮细胞（Endothelial cells）以及深层的基质细胞，对感染的响应反而要敏锐得多。
研究团队指出，这种非均匀的空间配置表明，肺部正在将“病原体入侵的深度”作为评估威胁严重程度的内源性线索。如果某种刺激或病毒仅停留在表面，说明局势尚在可控范围内，组织会刻意调高免疫应激阈值，压制炎症烈度；而一旦感染突破了外层的上皮屏障，触及深层组织，肺部就会将其判定为“决口危机”，从而全面激活强烈的强防御机制。
机制解码：受体密度的“内高外低”配置
为了揭开这种敏感性梯度的分子底层机制，研究人员将目光锁定了细胞表面的模式识别受体（PRRs）——一类专门负责监测感染或损伤分子特征的蛋白质探针。
以负责识别病毒核糖核酸（RNA）的关键受体 RIG-I 为例，定量分析表明，外层上皮细胞中的 RIG-I 及相关传感器的表达量处于“低空维持”状态，而深层的基质细胞则维持着极高的受体丰度。这种内高外低的受体梯度配置，正是肺部维持表面低敏感性的分子基础。
为了验证这种“钝化”状态的演化优势，研究人员利用基因工程手段，人为提高了小鼠肺部上皮细胞中的 RIG-I 表达量。结果发现，当再次面对某种非感染性的轻微炎性刺激时，这些转基因小鼠确实组织起了更强烈的免疫反击，但代价是极其惨痛的：剧烈的免疫反应导致了严重的肺组织损伤，并显著干扰了肺部的自我修复进程。
科学意义：“细胞群落”视角下的广谱防御策略
这一发现完美解释了为何肺部表面细胞必须被调校至“不易激惹”的状态。由于人类呼吸时会不可避免地吸入大量无害的微粒、粉尘或低毒性微生物，如果外层上皮细胞过于敏感，微小的惊扰就会演变成频繁的“假警报”，从而导致肺部持续处于慢性炎症的自残状态。
值得注意的是，研究团队还通过对比数据发现，类似的免疫敏感性空间分层结构似乎同样存在于肠道和气管等其他屏障器官中。这暗示着，“空间分层免疫感知”或许是生物体在长期演化中发展出的一种广谱性防御策略。
“要想真正理解生理学，我们必须采取多细胞（Multicellular approach）的研究方法，”李璞霖教授总结道。这项研究不仅回答了组织如何在保护自身与抑制损伤之间寻找平衡的经典科学难题，也启发科学界将复杂的生物组织视为一个各司其职、协同共生的“细胞群落”（Communities of cells），而非均质响应器的简单集合。
参考文献：Diep H. Nguyen et al, A tissue-scale strategy for sensing threats in barrier organs, Cell Systems (2026). DOI: 10.1016/j.cels.2026.101611. www.cell.com/cell-systems/full … 2405-4712(26)00093-1
编辑：王洪
排版：李丽
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