钙离子不仅是维持骨骼强韧的基石，更是人体内最重要的细胞内第二信使之一，精准调控着肌肉收缩、神经传导以及免疫细胞活化等核心生理机能。由于细胞高度依赖钙信号的频率与烈度来决定其效应靶点与响应强度，因此外周与胞内钙离子的区室化分配（Compartmentalization）必须受到极其严密的分子级调控。
近日，美国德克萨斯A&M大学（Texas A&M University）生物科学与技术研究所转化癌症研究中心主任周育斌（Yubin Zhou）教授领衔的科研团队，联合安德森癌症中心（MD Anderson）马国林博士、普渡大学（Purdue University）邓清博士，在国际知名学术期刊《自然-通讯》（Nature Communications）上发表了最新研究论文。该研究成功构建了一类人工工程化的多肽结合剂——CRAC通道抑制性结合剂（CRAC channel inhibitory binders, 简称 CRABs）。该工具能够特异性干预细胞内的钙库操纵性钙内流（SOCE）通路，在体内实现了对跨膜钙通量的精密流体动力学微调，为治疗罕见钙超载疾病以及克服下一代 CAR-T 细胞免疫疗法中的“ T 细胞耗竭”提供了全新的精准医疗策略。
核心盲区：STIM1与ORAI1的“错位锁钥”
在细胞内部，最主要的钙信号通路之一被称为钙库操纵性钙内流（Store-operated calcium entry, SOCE）。在这条通路中，作为胞内主要钙库的内质网（ER）扮演着“感应与供应一体化”的角色。
当内质网内的钙离子耗竭时，其膜上的感应蛋白——基质相互作用分子1（STIM1）会迅速感知这一变化，发生构象重组并向细胞膜边缘聚集，远程结合细胞膜上的 ORAI1 蛋白。ORAI1 是构成钙释放激活钙通道（CRAC channel）的孔道核心。STIM1 与 ORAI1 的精准咬合，如同钥匙打开了锁具，促使 CRAC 通道开放，引发胞外钙离子大量涌入细胞质，进而激活包括 NFAT 在内的关键转录因子，驱动 T 细胞等获得性免疫细胞的活化与细胞因子分泌。
然而，这套系统一旦因功能获得性突变（Gain-of-function mutations）而陷入过度激活的常开状态，细胞便会因遭遇破坏性的“钙超载”而走向凋亡。临床上，这种持续的 CRAC 通道过表达会直接导致罕见的多系统遗传恶疾——斯托莫肯综合征（Stormorken syndrome），患者伴有外周血小板减少、出血不止、肌肉无力萎缩及瞳孔缩小等严重病理表型。传统的通道阻断剂由于缺乏靶向特异性，往往采取“一刀切”式地永久关停通道，极易诱发严重的全身细胞毒性。
技术突破：研发“诱饵多肽”作为可调分子刹车
为了实现对该通道的温和、精准调控，周育斌教授团队转换了研发思路。他们没有去开发常规的“物理孔道堵塞剂”，而是基于 ORAI1 的天然结构序列，逆向工程化设计出了一种新型的竞争性抑制多肽结合剂，并将其命名为 CRABs。
电生理与结构生物学实验证实，CRABs 在胞内完美扮演了“伪装诱饵（Decoy）”的角色。它能够抢先一步结合处于活化状态的 STIM1 蛋白，通过竞争性占据结合位点，特异性掐断内源性 STIM1 与 ORAI1 之间的跨膜通信。这种“借梁换柱”的策略并没有强行破坏原有的通道架构，而是像在 T 细胞的活化链条上加装了一个可控的“分子刹车”，能够根据给药剂量或外源性调控手段，将钙离子内流限制在安全的基线水平。
研究团队首先在患有斯托莫肯综合征的斑马鱼模型中对 CRABs 进行了体内（In vivo）有效性验证。高通量数据显示，施加 CRABs 干预后，成功阻断了斑马鱼外周血小板前体细胞（Thrombocyte progenitors）因通道过度激活引发的凋亡，使其造血功能重回稳态。受试动物标志性的异常出血表型得到显着缓解，肌肉痉挛症状基本消失。
转化前瞻：拓宽CAR-T治疗窗，赋能精准免疫学调控
除了在罕见病领域展现出显着的临床转化前景，CRABs 这一普适性平台在当前的肿瘤细胞免疫治疗领域更具备广阔的工业价值。
以 CAR-T 为代表的工程化细胞疗法已彻底改变了部分血液肿瘤的临床预后，但如何提升其持久性并降低毒副作用依然是行业瓶颈。在临床实践中，嵌合抗原受体（CAR）的持续刺激往往会导致 T 细胞内部发生慢性的、高强度的钙信号激活（即强直信号，Tonic signaling）。这种持续的刺激会加速 T 细胞走向功能衰竭（T cell exhaustion），并诱发致命的细胞毒性风暴。
“在目前的 CAR-T 疗法中，钙信号的持续过载是导致免疫细胞过活化和耗竭的核心通路之一。”论文共同作者、德克萨斯A&M大学项目科学家蓝天鸿（Tien-Hung Lan）指出，“CRABs 的优势在于它允许我们去‘微调（Tune）’这条通路，而不是将其永久封杀。通过这种方式，我们可以在维持 T 细胞抗肿瘤杀伤活性的同时，显著拓宽其治疗窗（Therapeutic window），提升工程化免疫细胞在体内的长期存活性能。”
周育斌教授强调，这项研究提供了一种基因编码、且高度可调控的精准医疗概念验证（Proof of concept）。未来，研究团队可以通过引入光遗传学（Light-controlled）或化学小分子诱导手段，实现对免疫细胞内部核心钙通路的定时、定量遥控。
联合团队表示，下一步的科研重心将聚焦于优化 CRABs 在多类人类原代免疫细胞中的导入效率与递送管线，并着手设计相关的联合免疫治疗方案，以期早日将这一可控型精准分子工具推向转化医学的前沿临床试验。
参考文献：Xiaoxuan Liu et al, Engineering of genetically encoded programmable calcium channel inhibitory binders, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-71769-2
编辑：王洪
排版：李丽
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