嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法被誉为现代医学走向个性化肿瘤精准治疗的里程碑式突破。该疗法通过在体外对患者自身的T淋巴细胞进行基因修饰，使其能够精准识别并定点清除体内的恶性肿瘤细胞。尽管 CAR-T 疗法已经在部分血液系统恶性肿瘤中取得了令人瞩目的临床疗效，但在面对占恶性肿瘤绝大多数的实体瘤（Solid tumors）时，由于实体瘤内部存在恶劣的免疫抑制微环境，治疗细胞进入后极易陷入功能衰竭，导致整体临床有效性大幅受限。
近日，美国纽约哥伦比亚大学（Columbia University）CAR-T细胞疗法领域的奠基人与国际先驱米歇尔·萨德莱恩（Michel Sadelain）教授团队，联合德国图宾根大学医院（University Hospital Tübingen）朱迪斯·福伊希特（Judith Feucht）教授团队，在国际肿瘤学顶尖期刊《癌症发现》（Cancer Discovery）上发表了题为“Systematic transcription factor screening identifies NFIL3 as a driver of CAR T-cell exhaustion” 最新研究论文。该研究通过高通量转录因子筛查，首次锁定并证实了导致 CAR-T 细胞功能耗竭的核心分子开关——转录因子 NFIL3。进一步利用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术敲除该靶点后，改良后的“长效战车”在多种实体瘤动物模型中展现出了极强的抗肿瘤活性与长效生存期，为打破实体瘤的细胞免疫治疗僵局提供了极具前景的转化医学方案。
核心突破：全基因组筛查组织细胞衰竭“元凶”
在实体瘤的微环境中，CAR-T 细胞由于长时间处于肿瘤抗原的持续激化状态，会出现增殖潜能丧失、杀伤细胞因子分泌锐减以及免疫检查点分子表达上调等病理表型，这一现象在免疫学中被称为“细胞耗竭（Cell exhaustion）”。如何逆转这一耗竭过程，是目前全球细胞重编程领域亟待攻克的共同瓶颈。
为了揭示调控耗竭的核心转录调控网络，Sadelain 教授与 Feucht 教授团队开展了系统性的高通量功能筛选。研究人员针对约 400 个已知与免疫细胞发育、分化及功能调控相关的转录因子（Transcription factors）进行了拉网式的功能测定。
基线数据显示，转录因子 NFIL3 扮演了加速 CAR-T 细胞衰亡的“免疫刹车”角色。当 CAR-T 细胞持续接触实体瘤抗原时，NFIL3 的转录水平和蛋白表达会被病理性激活，进而向下游下达关闭免疫杀伤效应基因、启动细胞耗竭程序的指令。
机制深描：利用“基因剪刀”打造长效免疫战车
找出了耗竭的核心靶点后，研究团队采用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术（即“基因剪刀”），在体外构建的 CAR-T 细胞中，对编码 NFIL3 的基因序列进行了精准的定点敲除与功能失活。
多模态表型分析与高通量转录组测序结果表明，缺失了 NFIL3 这一分子刹车后，新型 CAR-T 细胞在转录层面展现出了截然不同的分化特征。在长期暴露于实体瘤抗原刺激时，这些细胞依然能够保持极高的转录组活性，不仅表现出更强的细胞分化与克隆扩增潜能，其持续释放颗粒酶和干扰素等抗肿瘤杀伤烈度也得到了大幅增强。
为了在活体内验证其临床潜力，研究人员在多种不同类型的荷瘤小鼠实体瘤模型中进行了体内（In vivo）有效性验证。高通量数据显示，与传统常规 CAR-T 治疗组相比，缺乏 NFIL3 蛋白的基因改良型 CAR-T 细胞能够更高效地向实体瘤内部浸润，展现出极其显著的控瘤效果，并大幅延长了受试小鼠的生存期。
转化前瞻：秉承“从实验室到临床”原则，赋能难治性实体瘤
“在体外基因层面关闭 NFIL3 可能是迈向显著提升 CAR-T 细胞长期体内持久性的关键一步。”论文共同通讯作者 Feucht 教授表示。该研究最深刻的科学意义在于，它提供了一种不依赖外源性小分子药物干预、而是通过内源性转录重编程来直接提升 T 细胞耐受力的全新范式。
值得一题的是，朱迪斯·福伊希特（Judith Feucht）教授具有独特的医学科学家双栖背景，她不仅在德国唯一的肿瘤学卓越集群——iFIT（影像引导与功能指导肿瘤治疗集群）从事前沿转化医学研究，同时还在图宾根大学医院儿科执业，长期救治罹患恶性肿瘤的儿童与青少年。她的实验室完全遵循“从实验室到临床（Bench-to-bedside）”的发展原则，旨在将最前沿的基础科学成果直接转化为能够拯救难治性实体瘤患儿的创新细胞药物。
“我们下一步的目标是将这一基因编辑管线与针对特定实体瘤表面抗原的下一代 CAR 结构相结合。”该论文共同第一作者、Feucht 教授团队研究员 Celina May 强调，尽管理学界从动物模型研究外推到人类临床应用仍需经历严谨的药毒理学评价与早期临床试验验证，但该发现无疑为全球肿瘤患者以及从事改良型肿瘤免疫细胞研发的制药工业界注入了一剂强心针。
参考文献：Nayan Jain et al, Integrated Chronic In Vivo and In Vitro Screens Uncover NFIL3 as a Driver of T-cell Dysfunction, Cancer Discovery (2026). DOI: 10.1158/2159-8290.cd-25-1524
编辑：王洪
排版：李丽
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