多发性硬化症（MS）是一种慢性自身免疫介导的神经退行性疾病。在此类患者体内，免疫系统会错误地攻击包裹在脑和脊髓神经元外部的髓鞘，导致神经元严重受损乃至死亡。尽管现有的临床一线疗法能有效抑制外周免疫炎症，但对随之而来的中枢神经退行性病变（Neurodegeneration）却缺乏针对性的直接保护手段。此前临床研究表明，有氧运动（Aerobic exercise）能显著改善多发性硬化症患者的神经系统症状，但骨骼肌运动究竟通过何种分子信号通路跨越血脑屏障、直接延缓或阻断脑内神经元的死亡，其底层生物学机制此前一直未能被完全阐明。
近日，美国麻省总医院（Mass General Brigham / MGH）神经科学研究所克里斯蒂安·D·弗兰（Christiane D. Wrann）教授团队，联合德国汉堡-埃普多夫大学医学中心（UKE）西娜·C·罗森克兰茨（Sina C. Rosenkranz）博士团队，在国际知名学术期刊《自然-代谢》（Nature Metabolism）上发表了最新研究论文。该研究在多发性硬化症实验动物模型中首次证实，由骨骼肌在运动时分泌并释放入血的肌肉因子——鸢尾素（Irisin），是介导运动神经保护效应的核心功能小分子。鸢尾素能直接对抗炎症驱动的神经元退行性衰亡，且这种保护作用并不依赖于外周免疫抑制。这一发现为临床攻克难治性进行性多发性硬化症（Progressive MS）提供了全新的转化医学药物靶点。
核心盲区：被外周免疫抑制掩盖的中枢直接保护
在以往的多发性硬化症传统研究中，制药工业界往往将研发重心聚焦于如何关停外周的异常免疫反应。弗兰教授团队此前在阿尔茨海默病（AD）研究中已发现，有氧运动能驱动骨骼肌释放鸢尾素入血，进而在脑内展现出改善认知功能、抑制神经炎症的潜力。这启发了联合团队进一步探索该学说在更为剧烈的中枢脱髓鞘病变（Demyelination）模型中是否同样成立。
为了跨越这一技术盲区，研究团队在多发性硬化症小鼠模型中采用了“功能缺失（Loss-of-function）”与“功能恢复（Gain-of-function）”的双向遗传学验证策略：
在第一组对照实验中，研究人员利用基因敲除手段阻断了小鼠体内鸢尾素的自发合成。结果表明，一旦缺失了鸢尾素，有氧运动对多发性硬化症小鼠原本具有的减轻神经损伤、抗炎症以及延缓截瘫等神经保护效应彻底消失，病理表型发生重度恶化。
而在第二组挽救实验中，研究团队通过外源性回补或转基因过表达方式，将鸢尾素重新导入缺乏该激素的荷病小鼠体内。组织病理学数据显示，回补后的鸢尾素成功挽救了处于濒死边缘的神经元，显著逆转了小鼠的神经系统缺陷。
机制深描：跨越三大中枢区室的“突触挽救”
与目前临床常用的通过抑制免疫来间接控病的常规药物截然不同，该研究揭示了一套颠覆传统的底层机制。
神经免疫学检测证实，鸢尾素进入中枢神经系统后，并没有直接对全身外周免疫系统施加非特异性的直接抑制。相反，它直接将靶向矛头对准了受损的神经元本身。高通量组织切片追踪显示，鸢尾素在中枢神经系统的三大解剖区室——脊髓（Spinal cord）、海马体（Hippocampus）以及视网膜（Retina）中，均展现出了极其强烈的抗神经元凋亡效应，显著降低了上述区域的神经元丢失率。
进一步的电生理与分子生物学分析表明，鸢尾素能有效遏制神经元之间突触（Synapses）的病理性丢失，并通过特异性激活下游的核转录因子，在神经元内部重新启动了一套内源性的神经保护基因表达程序（Neuroprotective gene program）。正是这套预编程的抗炎防线，协助中枢神经元在面临炎性环境洗礼时，依然能够维持其结构完整与功能。
“令人兴奋的是，这种由运动诱导的肌肉因子能够跨越外周屏障，在中枢局部直接赋予神经元抗炎耐受性。”论文第一作者兼联合通讯作者、UKE 神经免疫与多发性硬化症研究所行为干预组负责人罗森克兰茨博士指出，这打破了过去行业内普遍认为运动只能通过全身非特异性免疫调节来间接获益的传统认知。
转化前瞻：为进行性 MS 筑起“非免疫依赖”防御线
“我们对这项研究的临床转化应用前景持极其乐观的态度，特别是针对目前临床缺乏特效药的进行性多发性硬化症（Progressive MS）。”论文资深通讯作者弗兰教授强调。由于鸢尾素不走传统的全身免疫抑制路线，而是通过内源性重编程直接提升中枢神经元的耐受力和生存耐久度，这使其在与其他抗炎药物联合使用时具有极高的安全性窗口与互补性。
不过，共同资深作者、麻省总医院神经免疫学家兼疫苗与免疫治疗中心再生医学管线负责人鲁克桑德拉·F·瑟布莱斯库（Ruxandra F. Sîrbulescu）博士也提出审慎提醒：有氧运动对多发性硬化症患者的整体临床益处是庞大且多维度的，其底层系统涉及复杂的全身跨器官对话，鸢尾素在其中扮演了不可或缺的关键分子锚点，但绝非运动益处的唯一成分。
联合团队表示，下一步的科研重点将全力聚焦于解构鸢尾素直接结合在神经元膜表面的特异性分子受体（Receptors），并着手设计相关的重组蛋白类似物递送管线，以期早日将这一源自“运动处方”的精准神经保护多肽推向转化医学的前沿临床试验。
参考文献：The exercise hormone irisin has neuroprotective effects in a mouse model of multiple sclerosis, Nature Metabolism (2026). DOI: 10.1038/s42255-026-01527-7
编辑：王洪
排版：李丽
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