在肿瘤生物学领域，抑癌基因（Tumor suppressor genes）编码的蛋白质通常承担着 DNA 损伤监控与精准修复的职责，其功能缺失往往是诱发细胞癌变的关键诱因。然而，一项最新研究表明，此类保护机制同样存在表达量上的“双刃剑”效应：当细胞内负责 DNA 修复的 EXO1 基因发生异常过表达时，胞内过度积聚的蛋白质反而会降解本应受到保护的 DNA 链，引发基因组不稳定，进而助长恶性肿瘤的演进。
近日，美国宾夕法尼亚州立大学医学院（Penn State College of Medicine）分子与精准医学系乔治-卢西安·摩尔多瓦（George-Lucian Moldovan）教授团队，在学术期刊《自然-通讯》（Nature Communications）上发表了最新研究论文。研究团队发现，EXO1 基因在乳腺癌、卵巢癌等多种实体瘤中存在广泛的过表达现象。高表达 EXO1 的肿瘤细胞在药理学响应和生物学表型上，能够模拟出遗传性乳腺癌核心致病基因——BRCA 突变所特有的缺陷特征。这一发现为扩大现有靶向药物的临床应用范畴、推动“泛癌种”精准医学转化提供了新的系统生物学依据。
临床表型：广泛存在于多种实体瘤中的“拟 BRCA 缺陷”
为了厘清 EXO1 基因在人类恶性肿瘤中的异常表达谱系，研究团队分析了美国国家癌症研究所（NCI）的大型癌症基因组图谱（TCGA）数据库。结果显示，EXO1 基因的过表达在多种实体瘤中具备较高的普遍性，存在于 20% 至 30% 的乳腺癌和卵巢癌样本中，并在黑色素瘤、睾丸癌、宫颈癌以及肝胆管癌（Hepatobiliary cancers）中呈现高频富集特征。特别是在侵袭性较强、临床预后较差的基底样乳腺癌（Basal-like breast cancers）亚型中，EXO1 蛋白的丰度尤为显著。
该研究的核心进展在于，科研人员证实了高表达 EXO1 的肿瘤细胞展现出了与 BRCA 突变体高度惊人的相似性。在传统临床认知中，BRCA 基因突变是评估遗传性乳腺癌与卵巢癌风险、指导 PARP 抑制剂用药的决定性指标。而本项研究表明，即使在患者体内 BRCA 基因完全处于野生型（Wild-type）且功能完备的前提下，EXO1 蛋白的过度蓄积也会在表型上诱导产生一种“拟 BRCA 缺陷”状态（即临床学术界常指的 BRCA-ness 表型）。这种肿瘤细胞的复制应激表型以及对特定 DNA 修复抑制剂的药物敏感性，均与真正的 BRCA 缺陷型细胞高度一致。
分子机制：核酸酶失控引发逆转复制叉降解
在正常的细胞周期控制中，EXO1 蛋白发挥核酸外切酶活性，负责修剪并引导修复受损的 DNA 微结构。为了查明过量 EXO1 蛋白是如何反向侵蚀基因组的，研究团队在人源癌细胞模型中实施了控制实验。他们通过人为过表达野生型 EXO1 基因以及生化活性失活的 EXO1 突变体蛋白（作为对照，以排除单纯蛋白质占位引起的非特异性干扰），成功解构了其微观的致病动力学特征。
实验证实，当 EXO1 蛋白在细胞内异常泛滥时，其核酸酶活性开始不受控制地切削正常的基因组结构。过量的 EXO1 会破坏新合成 DNA 链的稳定性，主要通过双重空间路径实施攻击：一是协同另一种名为 MRE11 的核酸酶，强行扩大单链 DNA 缺口（Single-stranded DNA gaps）；二是直接降解处于复制停滞状态的逆转复制叉（Reversed replication forks）。
论文第一作者、新晋生物医学博士亚历山德拉·努萨瓦哈纳（Alexandra Nusawardhana）解释称，这两种路径的本质都是对新生 DNA 序列实施病理性的过度蚕食。由于这种不受控的降解作用过于剧烈，直接突破了细胞内原本健康的 BRCA 蛋白防御屏障，导致局部基因组序列丢失，最终在细胞内引发并堆积了大量的细胞毒性损伤——DNA 双链断裂（Double-strand breaks）。
转化前瞻：从“组织来源”转向“基因景观”的精准医学演进
这种由 EXO1 过表达引发的 DNA 修复缺陷，恰恰为临床转化医学提供了一个极具价值的靶向窗口。
由于高表达 EXO1 的癌细胞在同源重组修复（HR）上存在缺陷，研究团队尝试使用现有的 PARP 抑制剂——奥拉帕利（Olaparib）对这类细胞实施打击。奥拉帕利是临床上专门针对 BRCA 突变癌症开发的合成致死型靶向药。药敏测试结果证实，EXO1 过表达的肿瘤对该药表现出了极高的超敏反应，其杀瘤效果与治疗真正的 BRCA 突变患者高度一致。这意味着，原本被严格限制使用于突变患者的奥拉帕利，未来有望被尝试用于治疗那些并不携带 BRCA 突变、但 EXO1 过表达的患者群体。
此外，研究人员还注意到，这类肿瘤对传统广谱化疗药顺铂（Cisplatin）同样表现出极高的敏感性。这一发现提示临床，对于 EXO1 高表达的患者，或可通过降低顺铂的给药剂量来达到同等的肿瘤抑制效果，从而在不牺牲临床疗效的前提下，显著减轻化疗给患者带来的全身毒副作用。
“我们不应该仅仅根据肿瘤来自哪种组织或器官来决定治疗方案，而应该聚焦于肿瘤内部所呈现的基因景观图谱（Genetic mutations landscape）。”论文通讯作者摩尔多瓦教授强调，EXO1 过表达在多种癌症中的发生率远高于天然的 BRCA 突变，其作为一个全新的高效伴随诊断生物标志物（Biomarker），具有明确的临床筛查价值。联合团队透露，下一步将继续深化该方向的临床前验证，并计划尽快推动针对 EXO1 过表达患者的前瞻性临床试验，从而为推动摆脱传统分型限制的下一代广谱肿瘤个性化精准治疗管线提供全新依据。
参考文献：Alexandra Nusawardhana et al, The nuclease EXO1 promotes genomic instability by degrading nascent DNA in BRCA-proficient cells, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-69981-1
编辑：王洪
排版：李丽
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