流行病学研究预测，作为导致成年人视力残疾的主要原因之一，年龄相关性黄斑变性（AMD）到 2040 年将影响全球 2.88 亿人。此外，斯塔加特病（Stargardt disease）、视网膜色素变性（Retinitis pigmentosa）以及锥-杆细胞营养不良（Cone-rod dystrophy）等罕见遗传性眼病，均会破坏视网膜中感知光线并向大脑发送视觉信号的细胞，导致患者视力发生不可逆受损。然而，这些常见与罕见眼病背后的微观基因调控机制，此前一直未能得到完整绘制。
近日，由英国曼彻斯特大学（The University of Manchester）科学家领衔的国际研究团队，在学术期刊《自然-通讯》（Nature Communications）上发表了最新研究论文。研究团队利用 201 例人类捐献眼组织样本，绘制出视网膜基因组与转录组调控图谱。该研究不仅揭示了常见和罕见遗传差异如何塑造人类视网膜的功能，也为阐明复杂眼病的分子发病机制、推动眼科精准医学转化提供了关键的系统生物学资源。
为了分析眼部的遗传架构，研究团队对 201 例人类捐献眼组织样本实施了全基因组测序（Whole-genome sequencing）与 RNA 转录组测序。研究重点聚焦于视觉形成的核心组织：负责捕获光信号的神经感觉视网膜（Neurosensory retina），以及为其提供支持和营养的视网膜色素上皮（Retinal pigment epithelium）。
通过将 DNA 序列差异与这两个关键组织中的基因表达活性进行关联分析，研究团队发现了超过 140 万个能够影响基因表达开关的遗传信号，即表达定量性状位点（Expression quantitative trait loci，简称 eQTLs）。
数据表明，这些调控信号直接干预了视网膜中近 10000 个基因以及视网膜色素上皮中近 4000个基因的表达行为。进一步的基因组定位显示，大量的变异位点定位于基因组的非编码调控区（Regulatory switches），这表明大量眼病易感位点是通过改变非编码区的微调控活性，而非直接改变蛋白质结构来诱发疾病风险的。
除了揭示群体中的普遍调控规律，该研究还重点关注了基因表达谱中的“离群个体”（Expression outliers）——即视网膜中某些特定基因的活性异常高于或低于正常人群基线的特殊个体。
在这类表达异常值人群中，研究团队精准识别出了近 300 个可能导致基因活性异常的罕见遗传变异（Rare genetic variants）。值得注意的是，这些罕见变异不仅包括 DNA 非编码区（Non-coding regions）的稀有位点突变，还包括更大尺度的基因组结构变异（Structural shifts）以及特定 DNA 片段的拷贝数变异（Copy number variants）。
统计学分析显示，这些罕见变异能够解释约 28% 的基因表达离群特征。这一发现为解释罕见突变如何通过破坏特定个体的视网膜基因表达动力学，进而触发严重遗传性眼病提供了全新的分子机理线索。
这项研究所构建的眼组织全基因组表达调控数据集，为研究视力障碍遗传根源的科学家提供了一个高分辨率的路线图，目前已向学术界公开发布。
论文共同作者、德国图宾根大学（University of Tübingen）Simon J. Clark 教授强调，这类基础性突破完全依赖于表型极其明确的人类捐献组织。研究团队依托于这一源自曼彻斯特的人类眼组织捐献库（Human eye donor repository）开展工作。
曼彻斯特大学的 Jamie Ellingford 博士表示，该研究标志着人类在解码眼部复杂遗传架构方面迈出了关键一步。通过明确这些常见与罕见变异在视网膜中的表达模式，科学界能够更接近揭示遗传性视力丧失的生物学本质。
论文第一作者、负责海量计算生物学分析的曼彻斯特大学博士生 Jacob Sampson 指出，该数据集有望加速眼科学、遗传学和精准医学领域的协同创新。团队期望这些关键位点的确立，能支持未来临床在患者尚未出现明显视力衰退症状前，前置识别出高危个体，从而实现早期分子筛查与定向基因干预。
这项研究由曼彻斯特大学、麻省眼耳医院（Massachusetts Eye and Ear）、哈佛医学院、哈佛与麻省理工博德研究所（Broad Institute of Harvard and MIT）、图宾根大学、南安普顿大学、印尼廖内大学（Universitas Riau）、曼彻斯特大学国民保健署基金会信托（NHS Foundation Trust）以及欧洲生物信息研究所（EBI）等多家国际顶尖科研机构联合完成。
参考文献：Jacob Sampson et al, Paired DNA and RNA sequencing uncovers common and rare variation regulating human retinal gene expression, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-72979-4
编辑：王洪
排版：李丽
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