随着分子肿瘤学的进展，基因测序已成为临床评估肿瘤特征和制定治疗方案的常规手段。当特定的基因特征与特定癌症之间存在明确因果联系时，这种基于生物标志物（Biomarkers）的方法往往具有明确的临床价值。然而，统计数据显示，目前全球仅有约 8% 的癌症病例能够通过现有的基因检测手段匹配到已获批的靶向或免疫疗法。如何从海量的基因测序数据中提取更深层的突变交互信息，仍是精准肿瘤学面临的瓶颈。
近日，美国加州大学圣迭戈分校（UCSD）遗传学家 Trey Ideker 团队在学术期刊《癌症发现》（Cancer Discovery）上发表研究论文。研究团队开发了一款名为“MutationProjector”的肿瘤基因组大模型（Foundation model）。该模型能够对肿瘤的复杂基因组图谱实施非线性特征解析，从而预测患者对多种临床治疗方案的响应机制。
在传统的肿瘤临床决策中，基于基因信息的用药指导往往高度依赖单一特定基因的变异情况（如 EGFR 或 BRAF突变）。然而，真实世界中的实体瘤平均包含 11 个独立的基因突变，其中多数属于低频或罕见突变。这些突变在细胞通路内部并非孤立存在，而是通过复杂的分子网络相互作用，共同决定了肿瘤对药物的敏感性或耐药性。这意味着，传统的“单基因单药”筛查模式易忽略基因组深层的协同效应。
为了解决这一难题，Ideker 团队利用来自真实世界癌症遗传学数据库中 30,328 例实体瘤的真实多组学数据对 MutationProjector 实施了预训练。该数据集涵盖了 10 种不同类型的实体肿瘤，模型整合了受突变影响的 468 个核心基因的信息，并分析了这些基因之间、以及基因与患者临床协变量（Covariates）之间的内在关联网络。
基于此，研究团队评估了 MutationProjector 在预测肿瘤对化学治疗（Chemotherapy）和免疫治疗（Immunotherapy）响应性方面的性能。此外，研究人员还测试了该工具在区分转移性（Metastatic）肿瘤与局限性（Localized）原发肿瘤方面的分类能力。在包括膀胱癌、肺癌和皮肤癌（黑色素瘤）在内的多个独立临床患者队列中，MutationProjector 的多维疗效预测性能均达到或超越了目前临床现有的常规预测方法。
论文共同作者、UCSD 计算生物学家 JungHo Kong 指出，通过在海量肿瘤样本中实施预训练并引入分子网络知识，MutationProjector 能够捕捉到传统生物标志物检测方法易忽略的复杂模式。这为临床提供了一种新的技术路径，即从单纯依赖一份冗长的“突变清单”，转向对肿瘤细胞功能学（Functional understanding）层面的理解。
测定数据显示，MutationProjector 做出临床疗效预测的分子表型证据既包含已知的经典标志物，也包含此前未被充分阐明的潜在基因靶点。例如，在决定肿瘤对化疗响应性的预测权重中，模型不仅锁定了如 BRCA1 等表型明确的 DNA 损伤修复基因，还识别出了多个关键的细胞周期调节基因以及影响受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase）信号传导通路的核心变异。
值得注意的是，该模型具备较好的可解释性机制。MutationProjector 在输出治疗响应预测结果的同时，还能够对其内部的特征权重与可解释性机制提供生物学解释。这一特性允许临床医生追溯算法做出特定用药推荐的分子生物学依据，进而据此优化和调整患者的个性化联合用药策略。
针对未来的临床转化应用，研究团队计划进一步扩大该模型能够预测的癌症瘤种范围，并对其底层的学习数据源进行多模态升级。下一步，团队将在原有的基因测序数据基础上，进一步引入医学影像扫描（如 CT、MRI）以及电子健康档案（EHR）等临床表型信息。
Trey Ideker 教授强调，研究结果表明，肿瘤基因组大模型有望将基因测序的临床价值从小范围的明星基因显著拓宽到整个基因组交互层面。这种全景式的计算医学范式，将为构建一个更全面、更符合生物学本质的精准肿瘤学（Precision oncology）诊疗体系提供技术支撑。
参考资料：https://www.the-scientist.com/ai-model-mutationprojector-predicts-tumor-treatment-response-74538
编辑：王洪
排版：李丽
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