在肿瘤表观遗传学领域，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）长期被视为驱动多种恶性肿瘤发生发展的功能性靶点。细胞内的染色质 DNA 缠绕在组蛋白八聚体上，其乙酰化水平的高低被普遍认为直接调控着抑癌基因或促癌基因的转录开关。过去数十年间，学术界与制药界的经典药理学理论一致认为，HDAC 抑制剂（如临床常用的 FK228 等）正是通过阻断 HDAC 的酶催化活性、恢复组蛋白乙酰化修饰，进而激活下游凋亡通路以杀伤癌细胞。
然而，美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）Dan L Duncan 综合癌症中心 Zheng Sun（孙正）副教授团队近日在国际知名医学期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）上发表研究论文，对这一延续数十年的传统药理学定论提出了挑战。研究表明，HDAC 抑制剂在实体瘤中的抗癌疗效并不绝对依赖于对 HDAC 酶活性的抑制，其背后存在尚未被阐明的非经典药理学脱靶路径。
尽管已有数款 HDAC 抑制剂获批进入临床，但其在实体瘤治疗中的响应率长期未达预期。孙正教授指出，部分临床与实验证据早已显现出传统经典机制的局限性：在某些特定突变类型的恶性肿瘤中，HDAC 不仅不促进肿瘤生长，反而表现出抑癌因子（Tumor suppressor）的特性；此外，在不少实体瘤模型中，药物虽显著提升了全基因组范围内的组蛋白乙酰化水平，对下游核心转录谱的调控效果却十分微弱。
为了系统厘清 HDAC 表达谱与肿瘤生物学行为之间的真实因果关系，研究团队首先采用无偏见（Unbiased）的生物信息学方法，对多项大型临床实体瘤队列中不同亚型 HDAC 的表达丰度与患者预后进行了生存分析。
多维度定量数据表明，不同亚型 HDAC 的基因表达水平与多数实体瘤的恶性进展或患者总生存率（OS）之间，并未呈现出统计学上的强相关性。这一结果暗示，HDAC 家族在实体瘤语境下或许并非扮演着普遍意义上的“致癌驱动者”角色。
为了进一步在体内确证 HDAC 酶活性在药物杀伤肿瘤过程中的主导地位，研究团队在多种正处于临床试验阶段的实体瘤小鼠模型中进行了靶点敲除与药物突变验证。
论文第一作者、孙正实验室博士后 Chaitra Rai 博士介绍，团队针对一类能够广谱阻断整个 HDAC 家族的抑制剂实施了化学生物学改造，在保持其基本物理构象的前提下，彻底消除了这些化合物抑制 HDAC 酶活性的能力。然而体内实验结果显示：这些丧失了传统去乙酰化酶阻断功能的药物衍生物（Inactive analogs），在实体瘤小鼠模型中依然保留了绝大部分的抗肿瘤生长疗效。 这一关键事实证实，经典药物如 FK228 的抗癌效应，在很大程度上与对 HDAC 自身的催化抑制作用相互独立。
研究团队据此提出，现有的 HDAC 抑制剂在体内极可能存在非经典的脱靶效应（Off-target effects），即通过干扰其他尚未被鉴定的非 HDAC 蛋白质环路来发挥强效的抑癌作用。过去将此类药物的疗效完全归因于组蛋白乙酰化水平回升的理论，在实体瘤临床转化中具有明显的片面性。
业内表观遗传学专家评价认为，该项研究不仅厘清了肿瘤药物研发中的长期机制误区，也为下一代高选择性表观遗传药物的优化设计指明了新方向。孙正教授强调，下一步的研究重点将聚焦于利用亲和层析、化学蛋白质组学等高通量手段，系统筛查并鉴定出 HDAC 抑制剂背后的那些隐藏的关键非 HDAC 分子靶点（Genuine molecular targets）。这一发现不仅有助于在临床上精准筛选出对该类药物敏感的实体瘤患者群体，更能以此为靶标开发出兼具高药效价、低毒副作用的全新二代靶向抗癌药物。
参考文献：Chaitra Rai et al, Histone deacetylase enzyme activity is not the universal anticancer target of HDAC inhibitors, Signal Transduction and Targeted Therapy (2026). DOI: 10.1038/s41392-026-02698-1
编辑：王洪
排版：李丽
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