糖尿病视网膜病变（DR）、视网膜色素变性（RP）以及年龄相关性黄斑变性（AMD）等多类导致视力丧失的眼科疾病，有着共同的病理学特征：眼球后部光感受器（Photoreceptors）的渐进性凋亡以及由神经细胞、胶质细胞、免疫细胞和微血管共同构成的神经血管单元（Neurovascular unit）的协同失控。尽管医学界对这些退行性病变进展过程中的宏观解剖结构变化已有一定认知，但对于视网膜主动调控、应对组织损伤的内源性分子信号机制，此前仍知之甚少。
近日，神经科学领域学术期刊《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）发表了一项研究论文。美国斯克里普斯研究所（Scripps Research） Martin Friedlander 教授团队联合加州大学圣迭戈分校（UCSD）以及劳氏医学研究所（Lowy Medical Research Institute）发现，一种名为芥酸酰胺（Erucamide）的内源性小分子脂质，在视网膜细胞间通讯及组织内稳态维持中扮演着重要角色。研究表明，尽管在光感受器退化过程中眼内芥酸酰胺水平会出现显著下降，但通过外源性局部回补该分子，能特异性激活视网膜固有免疫反应，从而维持视网膜神经血管单元的结构与功能完整性，延缓视网膜退行性病变的生理进程。
该研究的立论依据源于团队前期的临床前观测。研究人员曾发现，移植由干细胞衍生的视网膜细胞在移植细胞自身消亡后很长一段时间内，依然能持续延缓受体动物的视网膜退行性变。这一现象表明，移植细胞释放了某种寿命更长、具备组织保护效应的微环境信号分子。
为了靶向筛查此类信号物质，研究团队利用基于质谱（Mass spectrometry）的非靶向代谢组学（Metabolomics）技术，对多种经典的视网膜退行性变临床前动物模型进行了组织液小分子联合谱系分析。在众多变化的代谢物中，芥酸酰胺因其在光感受器凋亡早期的特异性降低，被研究人员确立为潜在的病理调控靶标。
为了论证恢复眼内芥酸酰胺水平能否干预退行性病变进程，研究团队引入了工程化材料学手段。鉴于芥酸酰胺具有较强的疏水性（Hydrophobic），直接玻璃体腔注射极易导致分子聚集结块，化学家团队开发出多孔硅纳米颗粒（Porous silicon nanoparticles）作为控释递送载体，实现了该小分子在眼球内部的稳定、均匀释放。
机制研究表明，外源性回补的芥酸酰胺并未直接作用于受损的光感受器细胞，而是通过胞外微环境的间接级联反应发挥作用。研究人员确证，芥酸酰胺特异性地与视网膜内的一群CD11b+髓系免疫细胞（Myeloid cells）表面的关键受体蛋白 TMEM19 结合。生物学实验显示，敲低 TMEM19 蛋白的表达会直接阻断这群髓系细胞的激活，并使芥酸酰胺的视网膜结构保护效应丧失。
在成功激活CD11b+髓系细胞后，这群免疫细胞会旁分泌一系列与神经血管稳定相关的信号因子。这些因子通过协同滋养残存的视网膜神经元，并稳定为其提供营养支持的外周微血管网络，实现了对视网膜退行性损伤的动态延缓，保存了存留组织的物理结构与功能质态。
论文第一作者、斯克里普斯研究所研究员 Wei Guoqin 博士指出，该研究将学术界对视网膜退行性疾病的干预视角，从过往的“直接靶向修复受损光感受器”转向了“主动调控残存的光感受器微环境”。这种微环境旁分泌保护视角的切换，为拓展临床眼科慢性退行性疾病的生物靶向干预提供了新思路。
研究团队表示，由于目前绝大多数眼科临床制剂均为水基（Water-based）剂型，如何进一步优化疏水性脂质分子的眼内高效递送配方，是下一步临床转化的技术难点。未来的研发管线将聚焦于对芥酸酰胺进行分子结构改性，开发具有更高受体亲和力和更高代谢稳定性的修饰化合物，并在更多具有异质性的视网膜疾病模型中论证其泛化疗效。
参考文献：Guoqin Wei et al, A fatty acid amide activates myeloid cells and improves neurovascular outcomes in retinal degeneration, Nature Neuroscience (2026). DOI: 10.1038/s41593-026-02341-w
编辑：王洪
排版：李丽
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