结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）感染是全球重大的公共卫生挑战。据估计，全球约有四分之一的人口已感染该菌，但其中仅有 5% 至 10% 的宿主会最终进展为活动性结核病（TB）。长期以来，科学界关于结核病发病机制的核心谜题在于：究竟是什么关键免疫机制，决定了宿主能够成功控制感染还是走向发病。
近日，免疫学领域学术期刊《自然-免疫学》（Nature Immunology）发表了一项研究论文。英国弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute） Anne O'Garra 教授团队联合英国莱斯特大学医院国家医疗服务体系信托基金会（University Hospitals of Leicester NHS Trust）等机构，深入结核病发病的源头战场——下呼吸道微环境，通过分析结核病密切接触者的支气管肺泡灌洗液（BAL）样本，系统阐明了宿主控制结核感染与疾病进展的局部免疫调控机制。研究表明，肺部局部呼吸道中中性粒细胞（Neutrophils）的炎性浸润与 T 细胞的功能耗竭失衡，是驱动结核病发病的底层机制。
O'Garra 团队曾在 2010 年发表于《自然》（Nature）的研究中证实，活动性结核病并非单纯源于免疫应答过弱，而是由一种特定的炎症反应——即由 I 型干扰素信号通路主导的早期免疫警报错位所标记。然而，既往研究大多依赖于外周血样本，无法还原病原体最初入侵的肺部局部微环境。
为了厘清肺部早期的免疫决策，研究团队与临床医生合作，采集了肺结核患者近期家庭密切接触者的支气管肺泡灌洗液。第一作者兼共同通讯作者 Will Branchett 博士利用大体量 RNA 测序（Bulk RNA-seq）、单细胞 RNA 测序（Single-cell RNA-seq）以及流式细胞术，精细刻画了肺部固有与适应性免疫细胞的胞内基因表达谱与细胞功能态。
多模态单细胞解析结果显示，宿主控制感染或疾病进展取决于两种截然不同的肺部免疫应答模式。在最终进展为活动性结核病的个体中，其呼吸道局部微环境被大量中性粒细胞主导。基因转录流追踪发现，这群中性粒细胞中约有半数上调了 I 型干扰素（Type I interferon）信号通路相关基因的表达。同时，所有中性粒细胞均呈现趋化因子 CXCL8 的高水平表达，该因子具有进一步招募外周中性粒细胞入肺的趋化功能，从而在肺部构建了一个促炎性的级联网络。在这种高度极化的炎性微环境中，肺部的 T 细胞承受了高强度应激，呈现表型耗竭与细胞凋亡趋向，难以有效控制感染。
相反，在成功控制结核分枝杆菌感染、维持健康的个体中，其肺部局部 T 细胞并未出现过度激活或耗竭的特征。这群 T 细胞特异性高表达与免疫调节及“干细胞样（Stem-like）”特征相关的基因。这一表型确证该群 T 细胞具备更长效的存活期与持续应答能力，能够长期维持针对病原体的免疫监视。
研究团队通过分析已发表的非人类灵长类动物结核病模型数据，以及该实验室早期的结核病小鼠模型数据，同样验证了上述“中性粒细胞-T细胞”空间失衡导致发病的病理动力学规律。
论文作者指出，该研究不仅填补了结核病发病早期肺部免疫动力学的空白，也为临床精准早期干预提供了潜在的新型宿主定向疗法（Host-directed therapies, HDT）策略。一方面，未来的疫苗设计可倾向于诱导体内 T 细胞向更具持久力的“干细胞样”状态分化；另一方面，针对已经出现高危免疫特征的感染者，可采用靶向抗炎策略，例如利用已在其他肺部疾病临床试验中的 CXCR2 抑制剂来阻断 CXCL8 的功能，限制中性粒细胞向肺部过度聚集和集群（Swarming），从而解除对 T 细胞和巨噬细胞的免疫抑制，帮助机体恢复控菌平衡。
参考文献：Margarida Saraiva et al, The host immune response to Mycobacterium tuberculosis determining protection or disease progression, Nature Immunology (2026). DOI: 10.1038/s41590-026-02529-z
编辑：王洪
排版：李丽
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