胆固醇相关的心血管疾病目前仍是全球范围内的主要致死原因。在临床治疗中，肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）充当着清除血液中低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的“停泊位”，其数量直接决定了机体清除内源性有害血脂的效率。目前临床主流的降脂药物如他汀类药物、PCSK9抑制剂等，普遍通过保护或增加该受体的表达量来发挥药效。然而，临床上仍有部分患者在接受联合治疗后依然无法将血脂降至安全水平，或因无法耐受现有药物的毒副作用而面临治疗瓶颈。
近日，国际学术期刊《自然》（Nature）发表了一项研究论文，题为《膳食胆固醇激活 Ral 依赖性通路驱动 LDLR 周转》（Dietary cholesterol activates an Ral-dependent pathway driving LDLR turnover）。美国加州大学圣迭戈分校（UCSD）医学院 Alan Saltiel 教授团队在小鼠及人类细胞模型中，首次揭示了一条隐藏的生物学通路，阐明了高胆固醇饮食如何从分子层面逐步破坏肝脏清除有害胆固醇的能力，并提出了一种处于临床开发阶段的候选药物靶点。
长期以来，医学界已知外源性高胆固醇摄入导致肝脏清除循环胆固醇的效能发生代偿性下降，但其底层的分子级联机制此前尚未被完全阐明。研究团队发现，当机体摄入高胆固醇饮食时，肝细胞内一种名为 Ral 的蛋白质会被激活。Ral 蛋白的活化会触发后续的生物学反应，加速肝细胞表面 LDLR 的降解与周转（Turnover），导致能够捕获血液中 LDL 胆固醇的受体数量持续减少，最终引发血脂上升。
机制研究进一步确证，这条由 Ral 蛋白介导的 LDLR 耗损通路，最终依赖于一种名为组织蛋白酶A（Cathepsin A，简称 CTSA）的酶来执行降解。在动物模型试验中，研究人员使用小分子抑制剂靶向阻断了 CTSA 的生物学活性。结果表明，抑制 CTSA 的表达足以减缓高胆固醇饮食带来的受体降解趋势，稳定肝细胞表面的 LDLR 数量，并显著降低小鼠血液中循环的 LDL 胆固醇水平。
由于该通路在分子机制上完全独立于他汀类药物或 PCSK9 抑制剂等现有临床药物的作用靶点，因而为开发新型降脂药物提供了全新的药理学范式。
论文通讯作者 Saltiel 教授指出，这一基础医学突破的临床转化有望大幅缩短研发周期。通常情况下，从发现全新生物学靶点到候选药物进入早期临床需要耗费数年时间。但针对 CTSA 的小分子候选抑制剂已完成了早期的成药性开发，其最初拟定的临床适应症为心力衰竭。尽管该药物后续因制药公司的战略调整被搁置，但此前它已顺利完成了 I 期（Phase I）临床试验，在人体中确证了较好的安全性和耐受性。
研究团队表示，鉴于该小分子化合物已具备成熟的人体安全性数据，下一步计划直接推动其进入针对高胆固醇血症的 II 期（Phase II）临床试验。这一转化医学路径，有望大幅缩减新药的研发周期与上市流程，为那些现有降脂疗法效果不佳或不耐受的血管疾病患者提供及时的替代治疗选择。
参考文献：Alan Saltiel, Dietary cholesterol activates an Ral-dependent pathway driving LDLR turnover, Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10697-z. www.nature.com/articles/s41586-026-10697-z
编辑：王洪
排版：李丽
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